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XIST

Xist (transcripción específica inactiva del cromosoma X) es un ARN no codificante transcrito a partir del cromosoma X de los mamíferos placentarios que actúa como un efector principal del proceso de inactivación del cromosoma X. [5] Es un componente del Xic – centro de inactivación del cromosoma X [6] – junto con otros dos genes de ARN ( Jpx y Ftx ) y dos genes de proteínas ( Tsx y Cnbp2 ). [7]

El ARN Xist, un transcrito grande (17 kb en humanos) [8] , se expresa en el cromosoma inactivo y no en el activo. Se procesa de manera similar a los ARNm , a través del empalme y la poliadenilación . Sin embargo, permanece sin traducir . Se ha sugerido que este gen de ARN evolucionó al menos en parte a partir de un gen codificador de proteínas que se convirtió en un pseudogén . [9] El cromosoma X inactivo está recubierto con este transcrito, que es esencial para la inactivación. [10] Los cromosomas X que carecen de Xist no se inactivarán, mientras que la duplicación del gen Xist en otro cromosoma causa la inactivación de ese cromosoma. [11]

El gen humano Xist fue descubierto por Andrea Ballabio a través de una prueba de biblioteca de ADNc y luego caracterizado en colaboración con Carolyn J. Brown y Hunt Willard . [12] [13]

Función

La inactivación del cromosoma X es un proceso temprano del desarrollo en hembras de mamíferos que silencia transcripcionalmente uno de los pares de cromosomas X , proporcionando así equivalencia de dosis entre machos y hembras (ver compensación de dosis ). El proceso está regulado por varios factores, incluida una región del cromosoma X llamada centro de inactivación del cromosoma X (XIC). El gen XIST se expresa exclusivamente desde el XIC del cromosoma X inactivo. La transcripción se empalma pero aparentemente no codifica una proteína . La transcripción permanece en el núcleo donde recubre el cromosoma X inactivo. Se han identificado variantes de transcripción empalmadas alternativamente, pero no se han determinado sus secuencias de longitud completa. [5]

El papel funcional de la transcripción Xist se demostró definitivamente en células ES hembra de ratón utilizando una nueva tecnología antisentido, llamada mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos informados, un solo PNA antisentido de 19 pb que permeaba las células dirigido contra una región particular del ARN Xist impidió la formación de Xi e inhibió el silenciamiento cis de los genes ligados al cromosoma X. La asociación del Xi con la macrohistona H2A también se ve alterada por el mapeo de interferencia de PNA. [14] El proceso de inactivación del cromosoma X ocurre en ratones incluso en ausencia de este gen a través de la regulación epigenética , pero Xist es necesario para estabilizar este silenciamiento. [15]

Además de expresarse en casi todas las hembras, XIST se expresa en contextos de desarrollo estrechos en los machos, incluidos los embriones humanos preimplantacionales, las células germinales primordiales, los tumores de células germinales testiculares y un subconjunto de cánceres masculinos de diversos linajes. [16] Puede estar involucrado en la compensación de dosis de cromosomas X supernumerarios en los dos últimos casos.

Ubicación del gen

El gen Xist ARN humano se encuentra en el brazo largo (q) del cromosoma X. El gen Xist ARN contiene repeticiones conservadas dentro de su estructura. Su producto génico se localiza en gran medida en el núcleo. [8] El gen Xist ARN presenta una región A conservada, que contiene 8 repeticiones separadas por espaciadores ricos en U. La región A parece codificar dos estructuras largas de ARN de tallo-bucle que incluyen cada una cuatro repeticiones. [17] Se ha identificado un ortólogo del gen Xist ARN en humanos en ratones. [18] [19] Este ortólogo codifica una transcripción Xist de 15 kb que también se localiza en el núcleo. Sin embargo, el ortólogo no presenta repeticiones conservadas. [20] El gen Xist ARN se encuentra dentro del Centro de Inactivación Xist (XIC), que desempeña un papel importante en la inactivación del cromosoma X. [21]

Organización de la transcripción

Una región

Modelo de estructura de la región de repetición A (repA) de Xist basado en el sondeo de la estructura bioquímica in vivo y el análisis comparativo de secuencias. Las repeticiones 1 a 8 (1/2) están numeradas y enmarcadas; se muestran en rojo en la caricatura de repA en el panel superior izquierdo. Los nucleótidos reactivos están coloreados en rojo, donde los círculos abiertos y cerrados son reactivos medios y fuertes, respectivamente (la reactividad sugiere que un nucleótido no está apareado o tiene una estructura laxa). Las mutaciones consistentes y compensatorias (mutaciones puntuales simples y dobles que preservan el apareamiento) están anotadas en azul y violeta, respectivamente. Los pares de bases que están 100% conservados en roedores están en negrita y en negro, mientras que los que están conservados en roedores y mamíferos están en verde. Los datos y el modelo se tomaron de Fang R, Moss WN, Rutenberg-Schoenberg M, Simon MD (diciembre de 2015). "Probing Xist RNA Structure in Cells Using Targeted Structure-Seq". PLOS Genetics . 11 (12): e1005668. doi : 10.1371/journal.pgen.1005668 . PMC  4672913 . PMID  26646615..

El ARN Xist contiene una región de conservación llamada región de repetición A (repA) que contiene hasta nueve elementos repetidos. [17] Inicialmente se sugirió que las repeticiones repA podrían plegarse sobre sí mismas para formar estructuras locales de tallo-bucle intra-repetición . Trabajos posteriores que utilizaron sondeos de estructura bioquímica in vitro propusieron varias estructuras de tallo-bucle inter-repetición . [8] [17] Un estudio reciente que utilizó sondeos bioquímicos in vivo y análisis comparativo de secuencias propuso una revisión del modelo de estructura repA que incluye tanto el plegamiento intra-repetición como el inter-repetición encontrado en modelos anteriores, así como características novedosas (ver Figura). Además de su concordancia con los datos in vivo, este modelo revisado está altamente conservado en roedores y mamíferos (incluidos los humanos), lo que sugiere una importancia funcional para la estructura repA. Aunque la función exacta de la región repA es incierta, se demostró que se necesita toda la región para una unión eficiente a la proteína Suz12. [17]

Región C

El ARN Xist se une directamente al cromosoma X inactivo a través de una región de unión a la cromatina del transcrito de ARN. La región de unión a la cromatina de Xist se dilucidó por primera vez en células fibroblásticas de ratones hembra. Se demostró que la región de unión a la cromatina primaria se localiza en la región de repetición C. La región de unión a la cromatina se mapeó funcionalmente y se evaluó utilizando un enfoque para estudiar la función del ARN no codificante en células vivas llamado mapeo de interferencia de ácido nucleico peptídico (PNA). En los experimentos informados, un solo PNA antisentido de 19 pb que permeaba las células dirigido contra una región particular del ARN Xist causó la interrupción del Xi. La asociación del Xi con la macrohistona H2A también se altera por el mapeo de interferencia de PNA. [14]

Centro de inactivación del cromosoma X (XIC)

El gen de ARN Xist se encuentra dentro del centro de inactivación del cromosoma X (XIC), que desempeña un papel importante en la expresión de Xist y la inactivación del cromosoma X. [22] El XIC se encuentra en el brazo q del cromosoma X (Xq13). XIC regula a Xist en la inactivación del cromosoma X cis, donde Tsix, un antisentido de Xist, regula a la baja la expresión de Xist. El promotor Xist de XIC es el regulador maestro de la inactivación del cromosoma X. [21] La inactivación del cromosoma X desempeña un papel clave en la compensación de la dosis.

Transcripción antisentido de Tsix

El gen antisentido Tsix es una transcripción del gen Xist en el centro XIC. [23] La transcripción antisentido Tsix actúa en cis para reprimir la transcripción de Xist, lo que regula negativamente su expresión. El mecanismo detrás de cómo Tsix modula la actividad de Xist en cis es poco conocido; sin embargo, existen algunas teorías sobre su mecanismo. Una teoría es que Tsix está involucrado en la modificación de la cromatina en el locus Xist y otra es que los factores de transcripción de las células pluripotentes juegan un papel en la represión de Xist. [24]

Regulación del promotor Xist

Metilación

Se cree que el antisentido Tsix activa las metiltransferasas de ADN que metilan el promotor Xist , lo que a su vez produce la inhibición del promotor Xist y, por lo tanto, la expresión del gen Xist. [25] La metilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4) produce una estructura de cromatina activa, que recluta factores de transcripción y, por lo tanto, permite que se produzca la transcripción, por lo tanto, en este caso la transcripción de Xist. [26]

dsRNA y RNAi

También se ha propuesto que una vía de dsRNA y RNAi desempeña un papel en la regulación del promotor Xist. Dicer es una enzima RNAi y se cree que escinde el dúplex de Xist y Tsix al comienzo de la inactivación de X, en pequeños ARN de ~30 nucleótidos, que se han denominado xiRNA. Se cree que estos xiRNA están involucrados en la represión de Xist en el probable cromosoma X activo según los estudios. Se realizó un estudio en el que los niveles endógenos normales de Dicer se redujeron al 5%, lo que llevó a un aumento en la expresión de Xist en células indiferenciadas, lo que respalda el papel de los xiRNA en la represión de Xist. [27] El papel y el mecanismo de los xiRNA aún están bajo examen y debate. [ cita requerida ]

Seis mecanismos independientes

Factores de transcripción de células pluripotentes

Las células madre pluripotentes expresan los factores de transcripción Nanog , Oct4 y Sox2 que parecen desempeñar un papel en la represión de Xist. En ausencia de Tsix en las células pluripotentes, Xist se reprime, donde se ha propuesto un mecanismo por el cual estos factores de transcripción causan que se produzca un empalme en el intrón 1 en el sitio de unión de estos factores en el gen Xist, lo que inhibe la expresión de Xist [24]. Se realizó un estudio en el que los factores de transcripción Nanog u Oct4 se agotaron en células pluripotentes, lo que resultó en la regulación positiva de Xist. A partir de este estudio, se propone que Nanog y Oct4 están involucrados en la represión de la expresión de Xist. [28]

Complejo represivo de Polycomb

El complejo represor Polycomb 2 ( PRC2 ) consiste en una clase de proteínas del grupo polycomb que están involucradas en catalizar la trimetilación de la histona H3 en la lisina 27 (K27), lo que resulta en la represión de la cromatina y, por lo tanto, conduce al silenciamiento transcripcional. El ARN Xist recluta complejos polycomb al cromosoma X inactivo al inicio de XCI. [29] SUZ12 es un componente del PRC2 y contiene un dominio de dedo de zinc . Se cree que el dominio de dedo de zinc se une a la molécula de ARN. [30] Se ha observado que el PRC2 reprime la expresión de Xist independientemente de la transcripción antisentido Tsix, aunque aún no se conoce el mecanismo definitivo.

Compensación de dosis

La inactivación del cromosoma X desempeña un papel fundamental en los mecanismos de compensación de dosis que permiten la expresión equitativa de los cromosomas X y autosómicos. [31] Las diferentes especies tienen diferentes métodos de compensación de dosis, y todos ellos implican la regulación de un cromosoma X de uno de los sexos. [31] Algunos métodos implicados en la compensación de dosis para inactivar uno de los cromosomas X de uno de los sexos son el gen antisentido Tsix, la metilación del ADN y la acetilación del ADN; [32] sin embargo, el mecanismo definitivo de la inactivación del cromosoma X todavía no se entiende bien. Si uno de los cromosomas X no se inactiva o se expresa parcialmente, podría provocar una sobreexpresión del cromosoma X y podría ser letal en algunos casos.

El síndrome de Turner es un ejemplo de una situación en la que la compensación de dosis no expresa de manera uniforme el cromosoma X y, en las mujeres, uno de los cromosomas X falta o presenta anomalías, lo que conduce a anomalías físicas y también a disfunción gonadal en las mujeres debido al cromosoma X faltante o anormal. El síndrome de Turner también se conoce como una afección de monosomía X. [33]

Ciclo de inactivación del cromosoma X

La expresión de Xist y la inactivación de X cambian a lo largo del desarrollo embrionario. En la embriogénesis temprana, el ovocito y el espermatozoide no expresan Xist y el cromosoma X permanece activo. Después de la fertilización, cuando las células están en la etapa de 2 a 4 células, las transcripciones de Xist se expresan a partir del cromosoma X paterno (Xp) en cada célula, lo que hace que ese cromosoma X quede impreso y se inactive. Algunas células se convierten en células pluripotentes (la masa celular interna) cuando se forma el blastocito. Allí, se elimina la impronta, lo que lleva a la regulación negativa de Xist y, por lo tanto, a la reactivación del cromosoma X inactivo. Datos recientes sugieren que la actividad de Xist está regulada por una transcripción antisentido. [34] Luego se forman las células del epiblasto y comienzan a diferenciarse, y el Xist se regula positivamente a partir de cualquiera de los dos cromosomas X y al azar en ICM , pero el Xist se mantiene en el epiblasto, un X se inactiva y el alelo Xist se desactiva en el cromosoma X activo. En las células germinales primordiales XX en maduración, Xist se regula a la baja y se produce nuevamente la reactivación de X. [35]

Vinculación de enfermedades

Las mutaciones en el promotor XIST causan una inactivación familiar sesgada del cromosoma X. [ 5]

Interacciones

Se ha demostrado que XIST interactúa con BRCA1 . [36] [37]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos