Rolapitant ( DCI , [2] nombre comercial Varubi / v ə ˈ r uː b i / və- ROO -bee en los EE. UU. y Varuby en la Unión Europea) es un fármaco desarrollado originalmente por Schering-Plough y autorizado para desarrollo clínico por Tesaro , que actúa como un antagonista selectivo del receptor NK 1 ( antagonista del receptor NK 1 ). [3] Ha sido aprobado como medicamento para el tratamiento de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (CINV) después de que los ensayos clínicos demostraran que tiene una eficacia similar o mejorada y cierta mejora en la seguridad con respecto a los medicamentos existentes para esta aplicación. [4] [5] [6] [7]
El rolapitant se utiliza en combinación con otros agentes antieméticos (antivómitos) en adultos para la prevención de náuseas y vómitos tardíos asociados con cursos iniciales y repetidos de quimioterapia oncológica emetógena , incluyendo, entre otros, quimioterapia altamente emetógena. [1] La combinación antiemética aprobada consiste en rolapitant más dexametasona y un antagonista 5-HT 3 . [8]
Según la aprobación estadounidense, el rolapitant está contraindicado en combinación con tioridazina , cuya inactivación podría ser inhibida por el rolapitant. [1] Según la aprobación europea, está contraindicado en combinación con la hierba de San Juan , que se espera que acelere la inactivación del rolapitant. [8]
En estudios que compararon quimioterapia más rolapitant, dexametasona y un antagonista 5-HT 3 con quimioterapia más placebo , dexametasona y un antagonista 5-HT 3 , la mayoría de los efectos secundarios tuvieron frecuencias comparables en ambos grupos, y difirieron más entre los regímenes de quimioterapia que entre los grupos rolapitant y placebo. Los efectos secundarios comunes incluyeron disminución del apetito (9% con rolapitant vs. 7% con placebo), neutropenia (9% vs. 8% o 7% vs. 6%, dependiendo del tipo de quimioterapia), mareos (6% vs. 4%), indigestión y estomatitis (ambos 4% vs. 2%). [1]
En estudios se han administrado dosis terapéuticas hasta ocho veces mayores sin problemas. [8]
El rolapitant inhibe moderadamente la enzima hepática CYP2D6 . Las concentraciones plasmáticas del sustrato CYP2D6 dextrometorfano se han triplicado cuando se combina con rolapitant; y se esperan mayores concentraciones de otros sustratos. El fármaco también inhibe las proteínas transportadoras ABCG2 (proteína de resistencia al cáncer de mama, BCRP) y la P-glicoproteína (P-gp), que se ha demostrado que duplica las concentraciones plasmáticas del sustrato ABCG2 sulfasalazina y del sustrato P-gp digoxina en un 70%. [8]
Los inductores potentes de la enzima hepática CYP3A4 disminuyen el área bajo la curva de rolapitant y su metabolito activo (llamado M19); en el caso de la rifampicina , este efecto fue de casi el 90 % en un estudio. Los inhibidores de CYP3A4 no tienen un efecto relevante sobre las concentraciones de rolapitant. [8]
Tanto el rolapitant como su metabolito activo M19 bloquean el receptor NK 1 con alta afinidad y selectividad : para bloquear el receptor estrechamente relacionado NK 2 o cualquier otro de los 115 receptores y enzimas probados , se necesitan concentraciones terapéuticas más de 1000 veces superiores. [9]
El rolapitant se absorbe prácticamente en su totalidad en el intestino, independientemente de la ingesta de alimentos. No sufre ningún efecto de primer paso mensurable en el hígado. Las concentraciones plasmáticas más altas se alcanzan después de aproximadamente cuatro horas. Una vez en el torrente sanguíneo, el 99,8% de la sustancia se une a las proteínas plasmáticas . [8]
Se metaboliza por la enzima hepática CYP3A4, dando lugar al principal metabolito activo M19 (rolapitant C4- pirrolidina -hidroxilado) y a una serie de metabolitos inactivos. El rolapitant se excreta principalmente por las heces (52-89%) en forma inalterada y, en menor medida, por la orina (9-20%) en forma de sus metabolitos inactivos. La semivida de eliminación es de unos siete días (169 a 183 horas) en un amplio intervalo de dosis. [8]
El medicamento se utiliza en forma de clorhidrato de rolapitant monohidrato , un polvo cristalino de color blanco a blanquecino, ligeramente higroscópico . Su solubilidad máxima en soluciones acuosas es a un pH de 2 a 4. [9]
