stringtranslate.com

Vareniclina

La vareniclina , vendida bajo las marcas Chantix y Champix entre otras, es un medicamento utilizado para dejar de fumar [5] [7] y para el tratamiento del síndrome del ojo seco . [6] [8] Es un agonista parcial del receptor nicotínico de acetilcolina . [5] [6] Cuando se activa, este receptor libera dopamina en el núcleo accumbens , el centro de recompensa del cerebro , reduciendo así los antojos y los síntomas de abstinencia al dejar de fumar, aunque menos pronunciados que un agonista completo (por ejemplo, la nicotina ). [9]

Los efectos secundarios más comunes incluyen náuseas , insomnio , sueños anormales , dolor de cabeza y nasofaringitis ( inflamación de la nariz y la garganta ). [7] A pesar de estos posibles efectos adversos, la vareniclina ha demostrado ser eficaz para ayudar a las personas a dejar de fumar. Se estima que aproximadamente uno de cada once fumadores que usan vareniclina con éxito se mantiene abstinente del tabaco a los seis meses. [10]

Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [11] El medicamento está disponible como medicamento genérico . [12] En los Estados Unidos, la vareniclina se recetó más de 1  millón de veces en 2020, ubicándose como el medicamento número 275 más recetado. [13] [14]

Usos médicos

La vareniclina está indicada para su uso como ayuda en el tratamiento para dejar de fumar [5] y para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco. [6]

La vareniclina se utiliza para ayudar a las personas a dejar de fumar tabaco ( dejar de fumar ). Un metanálisis descubrió que el 20% de las personas tratadas con vareniclina permanecen abstinentes de fumar al cabo de un año. [15] En un metanálisis de 2009 , se descubrió que la vareniclina era más eficaz que el bupropión ( odds ratio 1,40) y las terapias de reemplazo de nicotina (NRT) (odds ratio 1,56). [16]

Un metaanálisis de la red y la revisión Cochrane de 2013 concluyó que la vareniclina es el medicamento más eficaz para dejar de fumar y que los fumadores tenían casi tres veces más probabilidades de dejar de fumar mientras tomaban vareniclina que con un tratamiento placebo. La vareniclina fue más eficaz que el bupropión o la terapia de reemplazo de nicotina y tan eficaz como la terapia de reemplazo de nicotina combinada para dejar de fumar. [17] [18]

Efectos secundarios

Las náuseas leves son el efecto secundario más común y se observan en aproximadamente el 30% de las personas que toman vareniclina, aunque esto rara vez (<3%) resulta en la interrupción del medicamento. [18] Otros efectos secundarios menos comunes incluyen dolor de cabeza , dificultad para dormir y sueños vívidos. Los efectos secundarios raros informados por personas que toman vareniclina en comparación con placebo incluyen cambio en el gusto , vómitos , dolor abdominal , flatulencia y estreñimiento . Se ha estimado que por cada cinco sujetos que toman vareniclina en dosis de mantenimiento, habrá un evento de náuseas; y por cada 24 de 35 sujetos tratados, habrá un evento de estreñimiento o flatulencia. Los efectos secundarios gastrointestinales llevan a la interrupción del medicamento en el 2% al 8% de las personas que usan vareniclina. [19] [20] La incidencia de náuseas depende de la dosis: la incidencia de náuseas fue mayor en las personas que tomaron una dosis mayor (30%) versus placebo (10%) en comparación con las personas que tomaron una dosis menor (16%) versus placebo (11%). [5]

Depresión y suicidio

En 2007, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) anunció que había recibido informes posteriores a la comercialización sobre pensamientos suicidas y comportamiento suicida ocasional , comportamiento errático y somnolencia entre personas que usaban vareniclina para dejar de fumar. En 2009, la FDA exigió que la vareniclina llevara una advertencia en un recuadro que indicara que se debía suspender el medicamento si se experimentaba cualquiera de estos síntomas. [21]

Una revisión sistemática de 2014 (investigación bibliográfica) no encontró evidencia de un mayor riesgo de suicidio . [22] Otros análisis llegaron a la misma conclusión y no encontraron un mayor riesgo de efectos secundarios neuropsiquiátricos con vareniclina. [17] [18] No se encontró evidencia de un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, depresión o autolesión con vareniclina en comparación con la terapia de reemplazo de nicotina en un estudio de vigilancia posterior a la comercialización. [23]

En 2016, la FDA eliminó la advertencia de recuadro negro. [24] Todavía se recomienda a las personas que dejen de tomar el medicamento si "notan algún efecto secundario en el estado de ánimo, el comportamiento o el pensamiento". [24] [25] [26]

Enfermedad cardiovascular

En junio de 2011, la FDA de los EE. UU. emitió un anuncio de seguridad en el que se afirmaba que la vareniclina puede estar asociada con "un pequeño aumento del riesgo de ciertos eventos adversos cardiovasculares en personas que padecen enfermedades cardiovasculares". [27]

Una revisión previa de 2011 había encontrado un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en comparación con placebo. [28] Los comentarios de expertos en la misma revista plantearon dudas sobre la metodología de la revisión, [29] [30] preocupaciones que fueron repetidas por la Agencia Europea de Medicamentos y revisiones posteriores. [31] [32] De particular preocupación fueron "el bajo número de eventos observados, los tipos de eventos contabilizados, la mayor tasa de abandono en las personas que recibieron placebo, la falta de información sobre el momento de los eventos y la exclusión de estudios en los que nadie tuvo un evento".

Por el contrario, múltiples revisiones sistemáticas y metanálisis recientes no han encontrado ningún aumento en los eventos cardiovasculares adversos generales o graves (incluso para individuos con riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular) asociados con el uso de vareniclina. [32] [33] [34] [35]

Mecanismo de acción

La vareniclina muestra un agonismo completo en los receptores nicotínicos de acetilcolina α 7 y es un agonista parcial en los subtipos α 4 β 2 , α 3 β 4 y α6β2. [36] [37] [38]

El agonismo parcial de la vareniclina sobre los receptores α 4 β 2 en lugar del agonismo completo de la nicotina produce un menor efecto de liberación de dopamina que el de la nicotina. Esta unión competitiva α 4 β 2 reduce la capacidad de la nicotina para unirse y estimular el sistema dopaminérgico mesolímbico, de manera similar al método de acción de la buprenorfina en el tratamiento de la adicción a los opioides. [18]

Farmacocinética

La mayor parte del compuesto activo se excreta por los riñones (92-93%). Una pequeña proporción se glucuroniza , se oxida, se N -formila o se conjuga con una hexosa . [39]

Historia

El uso de plantas de Cytisus como sustituto del tabaco durante la Segunda Guerra Mundial [40] condujo a su uso como ayuda para dejar de fumar en Europa del Este y a la extracción de citisina. [41] Los análogos de la citisina condujeron a la vareniclina en Pfizer . [42] [43] [44]

La vareniclina recibió una revisión prioritaria por parte de la FDA de los EE. UU. en febrero de 2006, acortando el período de revisión habitual de diez meses a seis meses debido a su eficacia demostrada en ensayos clínicos y la falta percibida de problemas de seguridad. [45] La aprobación del fármaco por parte de la agencia se produjo en mayo de 2006. [46] [47] En septiembre de 2006, fue aprobado para su venta en la Unión Europea. [7]

En septiembre de 2021, Pfizer anunció el retiro del mercado de "todos los lotes de su tratamiento antitabaco, Chantix [vareniclina], debido a los altos niveles de agentes cancerígenos llamados nitrosaminas en las pastillas". [48] Esto siguió a un anuncio de julio de 2021 de la FDA de que estaba "alertando a los pacientes y profesionales de la salud sobre el retiro voluntario del mercado por parte de Pfizer de nueve lotes del medicamento para dejar de fumar" y otros retiros del mercado por parte de Pfizer el 19 de julio y el 8 de agosto. [49] En junio de 2021, Pfizer detuvo la distribución de Chantix en todo el mundo; [50] "la interrupción de la distribución fue por precaución, a la espera de más pruebas", dijo la compañía en un correo electrónico. [51] Según el Informe Anual 2020 del Formulario 10-K de Pfizer Inc., los productos de alto ingreso de la compañía incluyen[d] Chantix/Champix (vareniclina) para tratar la adicción a la nicotina, que registró ingresos directos por productos de más de mil millones de dólares en 2019, 919 millones de dólares en 2020 y 398 millones de dólares en 2021 (los menores ingresos de 2021 se debieron, en parte, a la expiración de la patente del producto básico de Chantix en los EE. UU. en noviembre de 2020 y en Europa en septiembre de 2021, y al mencionado retiro voluntario de Pfizer en múltiples mercados y una pausa global en los envíos de Chantix). [52] [53]

En octubre de 2021, la FDA de EE. UU. aprobó a Oyster Point Pharma para comercializar Tyrvaya como una nueva vía de administración de vareniclina a través de un aerosol nasal para el tratamiento de la enfermedad del ojo seco. [54]

Referencias

  1. ^ "Información del producto Champix". Therapeutic Goods Administration (TGA) . 26 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2021. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  2. ^ "Blíster de comprimidos de Champix vareniclina (como tartrato) de 0,5 mg y 1,0 mg". Therapeutic Goods Administration (TGA) . Archivado desde el original el 31 de marzo de 2022. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  3. ^ "Información del producto". Health Canada . 22 de octubre de 2009 . Consultado el 9 de junio de 2023 .
  4. ^ "Champix 0,5 mg comprimidos recubiertos con película - Resumen de las Características del Producto (RCP)". Archivado desde el original el 24 de diciembre de 2012. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  5. ^ abcde "Chantix- varenicline tartrate tablet, film covered Chantix- varenicline tartrate kit". DailyMed . Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2021 . Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  6. ^ abcd "Tyrvaya- vareniclina en aerosol". DailyMed . Archivado desde el original el 23 de octubre de 2021 . Consultado el 22 de octubre de 2021 .
  7. ^ abcd «Champix EPAR». Agencia Europea de Medicamentos (EMA) . 17 de septiembre de 2018. Archivado desde el original el 16 de agosto de 2018. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .El texto se ha copiado de esta fuente, cuyos derechos de autor pertenecen a la Agencia Europea de Medicamentos. Se autoriza la reproducción siempre que se cite la fuente.
  8. ^ "Oyster Point Pharma anuncia la aprobación por parte de la FDA del aerosol nasal Tyrvaya (solución de vareniclina) para el tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco" (Comunicado de prensa). Oyster Point Pharma. 18 de octubre de 2021. Consultado el 22 de octubre de 2021 – vía PR Newswire.
  9. ^ Tashkin DP (agosto de 2015). "Dejar de fumar en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica". Seminarios en medicina respiratoria y de cuidados críticos . 36 (4): 491–507. doi :10.1055/s-0035-1555610. PMID  26238637. S2CID  207870513.
  10. ^ Crawford P, Cieslak D (septiembre de 2017). "Vareniclina para dejar de fumar". American Family Physician . 96 (5): Online. PMID  28925657. Archivado desde el original el 26 de mayo de 2019 . Consultado el 26 de mayo de 2019 .
  11. ^ Organización Mundial de la Salud (2021). Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud: 22.ª lista (2021) . Ginebra: Organización Mundial de la Salud. hdl : 10665/345533 . OMS/MHP/HPS/EML/2021.02.
  12. ^ "Tableta de vareniclina recubierta con película". DailyMed . 27 de enero de 2023 . Consultado el 9 de junio de 2023 .
  13. ^ "Los 300 mejores del 2020". ClinCalc . Archivado desde el original el 18 de marzo de 2020 . Consultado el 7 de octubre de 2022 .
  14. ^ "Vareniclina - Estadísticas de uso del fármaco". ClinCalc . Archivado desde el original el 8 de octubre de 2022 . Consultado el 7 de octubre de 2022 .
  15. ^ Rosen LJ, Galili T, Kott J, Goodman M, Freedman LS (mayo de 2018). "Disminución del beneficio de los medicamentos para dejar de fumar durante el primer año: un metaanálisis de ensayos controlados aleatorizados". Adicción . 113 (5): 805–816. doi :10.1111/add.14134. PMC 5947828 . PMID  29377409. 
  16. ^ Mills EJ, Wu P, Spurden D, Ebbert JO, Wilson K (septiembre de 2009). "Eficacia de las farmacoterapias para la abstinencia del tabaquismo a corto plazo: una revisión sistemática y un metanálisis". Harm Reduction Journal . 6 : 25. doi : 10.1186/1477-7517-6-25 . PMC 2760513 . PMID  19761618. 
  17. ^ ab Cahill K, Stevens S, Perera R, Lancaster T (mayo de 2013). "Intervenciones farmacológicas para dejar de fumar: una descripción general y un metanálisis en red". Base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas (revisión sistemática y metanálisis). 5 (5): CD009329. doi :10.1002/14651858.CD009329.pub2. PMC 8406789. PMID  23728690 . 
  18. ^ abcd Elrashidi MY, Ebbert JO (junio de 2014). "Fármacos emergentes para el tratamiento de la dependencia del tabaco: actualización de 2014". Opinión de expertos sobre fármacos emergentes (revisión). 19 (2): 243–60. doi :10.1517/14728214.2014.899580. PMID  24654737. S2CID  207484687.
  19. ^ Leung LK, Patafio FM, Rosser WW (septiembre de 2011). "Efectos adversos gastrointestinales de la vareniclina en dosis de mantenimiento: un metanálisis". Farmacología clínica de BMC . 11 (1): 15. doi : 10.1186/1472-6904-11-15 . PMC 3192741 . PMID  21955317. 
  20. ^ Sociedad Estadounidense del Cáncer. "Guía de medicamentos contra el cáncer: vareniclina". Archivado desde el original el 30 de junio de 2008. Consultado el 19 de enero de 2008 .
  21. ^ "Aviso de salud pública: la FDA exige nuevas advertencias en los recuadros para los medicamentos para dejar de fumar Chantix y Zyban". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . Archivado desde el original el 19 de octubre de 2010. Consultado el 1 de julio de 2009 .
  22. ^ Hughes JR (enero de 2016). "Vareniclina como causa de resultados suicidas". Nicotine & Tobacco Research . 18 (1): 2–9. doi : 10.1093/ntr/ntu275 . PMID  25572451.
  23. ^ Kotz D, Viechtbauer W, Simpson C, van Schayck OC, West R, Sheikh A (octubre de 2015). "Riesgos cardiovasculares y neuropsiquiátricos de la vareniclina: un estudio de cohorte retrospectivo". The Lancet. Medicina respiratoria (cohorte retrospectiva). 3 (10): 761–8. doi :10.1016/S2213-2600(15)00320-3. PMC 4593936. PMID  26355008. 
  24. ^ ab "Alertas de seguridad para productos médicos humanos - Chantix (vareniclina) y Zyban (bupropión): Comunicación sobre seguridad de medicamentos - Efectos secundarios en la salud mental revisados". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 16 de diciembre de 2016. Archivado desde el original el 27 de enero de 2022. Consultado el 10 de marzo de 2022 .
  25. ^ Palmer G, Massey V (mayo de 1969). "Estudios de resonancia paramagnética electrónica y dicroísmo circular sobre la xantina oxidasa de la leche". The Journal of Biological Chemistry . 244 (10): 2614–20. doi : 10.1186/1753-6561-9-S1-A31 . PMC 4306032 . PMID  4306032. 
  26. ^ Yeung E, Bachi B, Long B, Lee J, Chao Y (2015). "Vareniclina y depresión: una revisión de la literatura" (PDF) . Revista mundial de educación e investigación médica . 9 (1): 24–29. Archivado (PDF) desde el original el 15 de abril de 2017 . Consultado el 14 de abril de 2017 .
  27. ^ "Comunicado de seguridad de medicamentos de la FDA: Chantix (vareniclina) puede aumentar el riesgo de ciertos eventos adversos cardiovasculares en pacientes con enfermedad cardiovascular". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA). 16 de junio de 2011. Archivado desde el original el 24 de abril de 2018. Consultado el 10 de junio de 2023 .
  28. ^ Singh S, Loke YK, Spangler JG, Furberg CD (septiembre de 2011). "Riesgo de eventos cardiovasculares adversos graves asociados con vareniclina: una revisión sistemática y metanálisis". CMAJ . 183 (12): 1359–66. doi :10.1503/cmaj.110218. PMC 3168618 . PMID  21727225. 
  29. ^ Takagi H, Umemoto T (septiembre de 2011). "Vareniclina: cuantificación del riesgo". CMAJ . 183 (12): 1404, respuesta del autor 1405, 1407. doi :10.1503/cmaj.111-2063. PMC 3168634 . PMID  21896705. 
  30. ^ Samuels L (septiembre de 2011). "Vareniclina: seguridad cardiovascular". CMAJ . 183 (12): 1407–8, respuesta del autor 1408. doi :10.1503/cmaj.111-2073. PMC 3168639 . PMID  21896709. 
  31. ^ "La Agencia Europea del Medicamento confirma un balance beneficio-riesgo positivo para Champix". 21 de julio de 2011. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2018. Consultado el 10 de noviembre de 2021 .
  32. ^ ab Prochaska JJ, Hilton JF (mayo de 2012). "Riesgo de eventos adversos cardiovasculares graves asociados con el uso de vareniclina para dejar de fumar: revisión sistemática y metanálisis". BMJ (Revisión sistemática y metanálisis). 344 : e2856. doi :10.1136/bmj.e2856. PMC 3344735. PMID  22563098 . 
  33. ^ Mills EJ, Thorlund K, Eapen S, Wu P, Prochaska JJ (enero de 2014). "Eventos cardiovasculares asociados con farmacoterapias para dejar de fumar: un metaanálisis en red". Circulation (Metaanálisis en red). 129 (1): 28–41. doi :10.1161/CIRCULATIONAHA.113.003961. PMC 4258065. PMID  24323793 . 
  34. ^ Pipe AL (octubre de 2014). "Un metaanálisis en red demuestra la seguridad de la farmacoterapia para dejar de fumar en pacientes cardiovasculares". Medicina basada en la evidencia (revisión y comentario). 19 (5): 193. doi :10.1136/eb-2014-110030. PMID  24917603. S2CID  40856313.
  35. ^ Rowland K (abril de 2014). "ACP Journal Club. Revisión: La terapia de reemplazo de nicotina aumenta los eventos cardiovasculares; el bupropión y la vareniclina no". Annals of Internal Medicine (Revisión y comentario). 160 (8): JC2. doi :10.7326/0003-4819-160-8-201404150-02002. PMID  24733219. S2CID  37165486.
  36. ^ Mihalak KB, Carroll FI, Luetje CW (septiembre de 2006). "La vareniclina es un agonista parcial de los receptores nicotínicos neuronales alfa4beta2 y un agonista completo de los receptores nicotínicos neuronales alfa7". Farmacología molecular . 70 (3): 801–5. doi :10.1124/mol.106.025130. PMID  16766716. S2CID  14562170.
  37. ^ Mineur YS, Picciotto MR (diciembre de 2010). "Receptores de nicotina y depresión: revisión de la hipótesis colinérgica". Tendencias en ciencias farmacológicas . 31 (12): 580–6. doi :10.1016/j.tips.2010.09.004. PMC 2991594 . PMID  20965579. 
  38. ^ Bordia T, Hrachova M, Chin M, McIntosh JM, Quik M (agosto de 2012). "La vareniclina es un potente agonista parcial de los receptores nicotínicos de acetilcolina α6β2* en el cuerpo estriado de ratas y monos". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics . 342 (2): 327–34. doi :10.1124/jpet.112.194852. PMC 3400806 . PMID  22550286. 
  39. ^ Obach RS, Reed-Hagen AE, Krueger SS, Obach BJ, O'Connell TN, Zandi KS, Miller S, Coe JW (enero de 2006). "Metabolismo y disposición de la vareniclina, un agonista parcial selectivo del receptor de acetilcolina alfa4beta2, in vivo e in vitro". Metabolismo y disposición de fármacos . 34 (1): 121–30. doi :10.1124/dmd.105.006767. PMID  16221753. S2CID  18746784.
  40. ^ Seeger R (enero de 1992). "[La citisina como ayuda para dejar de fumar]". Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten . 15 (1): 20-1. PMID  1542278.
  41. ^ Prochaska JJ, Das S, Benowitz NL (agosto de 2013). "Citisina, la ayuda para dejar de fumar más antigua del mundo". BMJ . 347 : f5198. doi :10.1136/bmj.f5198. PMID  23974638. S2CID  31845933. Archivado desde el original el 26 de junio de 2020 . Consultado el 13 de septiembre de 2020 .
  42. ^ Coe JW, Brooks PR, Vetelino MG, Wirtz MC, Arnold EP, Huang J, et al. (mayo de 2005). "Vareniclina: un agonista parcial del receptor nicotínico alfa4beta2 para dejar de fumar". Journal of Medicinal Chemistry . 48 (10): 3474–7. doi :10.1021/jm050069n. PMID  15887955.
  43. ^ Schwartz JL (1979). "Revisión y evaluación de métodos para dejar de fumar, 1969-77. Resumen de una monografía". Public Health Reports . 94 (6): 558–63. PMC 1431736 . PMID  515342. 
  44. ^ Etter JF (2006). "Citisina para dejar de fumar: una revisión de la literatura y un metanálisis". Archivos de Medicina Interna . 166 (15): 1553–9. doi : 10.1001/archinte.166.15.1553 . PMID  16908787.
  45. ^ Kuehn BM (febrero de 2006). "La FDA acelera la revisión de medicamentos para dejar de fumar". JAMA . 295 (6): 614. doi :10.1001/jama.295.6.614. PMID  16467225.
  46. ^ "La FDA aprueba un nuevo medicamento para dejar de fumar". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) (Comunicado de prensa). 11 de mayo de 2006. Archivado desde el original el 10 de julio de 2009. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  47. ^ "Paquete de aprobación de medicamentos: Chantix (vareniclina) NDA n.º 021928". Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) . 16 de junio de 2006. Archivado desde el original el 20 de septiembre de 2021. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  48. ^ "Pfizer retira todos los lotes de medicamentos antitabaco por la presencia de carcinógenos". Reuters . 16 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 17 de septiembre de 2021 . Consultado el 17 de septiembre de 2021 .
  49. ^ "Actualizaciones de la FDA y anuncios de prensa sobre la nitrosamina en la vareniclina". Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . 17 de septiembre de 2021. Archivado desde el original el 27 de septiembre de 2021. Consultado el 26 de septiembre de 2021 .
  50. ^ "La contaminación por carcinógenos detiene las ventas de un fármaco para dejar de fumar". 25 de junio de 2021. Archivado desde el original el 17 de septiembre de 2021 . Consultado el 17 de septiembre de 2021 .
  51. ^ "Pfizer detiene la distribución de Chantix tras encontrar un carcinógeno". Bloomberg.com . 24 de junio de 2021. Archivado desde el original el 17 de septiembre de 2021 . Consultado el 17 de septiembre de 2021 .
  52. ^ "Pfizer Inc. 2020 Form 10-K Annual Report, 25 February 2021 |access-date=30 December 2022" (PDF) . Archivado (PDF) del original el 29 de diciembre de 2021 . Consultado el 30 de diciembre de 2022 .
  53. ^ "Pfizer Inc. 2021 Form 10-K Annual Report, 24 Feb 2022 |access-date=30 December 2022" (PDF) . Archivado (PDF) del original el 7 de marzo de 2022 . Consultado el 30 de diciembre de 2022 .
  54. ^ Harrison L (27 de octubre de 2021). «La FDA aprueba el primer aerosol nasal para el ojo seco». WebMD . Archivado desde el original el 27 de abril de 2022 . Consultado el 27 de abril de 2022 .

Enlaces externos