Las células asesinas naturales uterinas constituyen aproximadamente el 70% de los linfocitos maternos durante el embarazo y ocupan tanto la decidua basal del endometrio en el lugar de implantación como el agregado linfoide mesometrial del embarazo (MLAp) que rodea los vasos sanguíneos que irrigan la placenta. Esta cantidad alcanza su punto máximo al comienzo del embarazo, pero disminuye en el momento del parto. [1]
La mayoría de los estudios sobre células asesinas naturales uterinas utilizan células murinas para modelar el equivalente humano: a menos que se indique lo contrario, esta sección se centra en las células asesinas naturales uterinas murinas. Las células asesinas naturales uterinas son linfocitos grandes, granulares, redondeados u ovalados. En el examen microscópico, pueden tener una o más proyecciones citoplasmáticas y/o ser binucleadas. Característicamente contienen gránulos eosinofílicos que se tiñen de forma oscura con PAS, lo que indica la presencia de glicoproteínas . Estos gránulos suelen parecer regulares (pero algunos pueden tener forma irregular) y crecen en tamaño y número hasta aproximadamente las 2 semanas de gestación. Los gránulos difieren entre especies, y las células asesinas naturales uterinas de rata muestran una mayor cantidad de gránulos pequeños que las células murinas. La morfología de las células asesinas naturales uterinas de rata también difiere de la del ratón debido a la aparición común de mielina dentro de los gránulos. En todas las especies, como células activas, tienen numerosos orgánulos prominentes que incluyen mitocondrias , un aparato de Golgi bien desarrollado , ribosomas libres y retículo endoplásmico rugoso . [2]
Las células asesinas naturales uterinas humanas comparten muchos de los receptores de superficie y proteínas de las células asesinas naturales circulantes, exhibiendo altos niveles de CD94 y CD56. Sin embargo, poseen un perfil de expresión único de ciertas proteínas, específicamente CD9, CD103 (una integrina) y receptores similares a inmunoglobulinas asesinas. [3] En particular, los modelos de ratón sugieren que carecen de CD16 y L-selectina, proteínas que son prominentes en las pNK (células NK periféricas). [ aclaración necesaria ] [1] También hay familias de integrinas presentes en la membrana de las células asesinas naturales uterinas (α5β1, α4β1 y α6β1), cuya unión (por ligandos fibronectina , molécula de adhesión celular vascular 1 y laminina ) induce ciertos efectos específicos de las células asesinas naturales uterinas (ver 'Funciones de las células uNK'). Al igual que con las células asesinas naturales circulantes, las células asesinas naturales uterinas también expresan transcripciones similares a inmunoglobulinas y receptores de citotoxicidad natural. [3]
En los seres humanos, la población de células asesinas naturales uterinas es baja durante la fase proliferativa del ciclo menstrual. El número aumenta después de la ovulación por la migración de células asesinas naturales circulantes, así como por la diferenciación de células madre hematopoyéticas. La población de células asesinas naturales en el tejido uterino solo persistirá si se produce un embarazo. [4]
Según estudios realizados con modelos de ratón, se cree que tanto las células asesinas naturales residentes en los tejidos como las células asesinas naturales circulantes contribuyen a la población de células asesinas naturales uterinas durante el embarazo. Se ha sugerido que el origen de las células asesinas naturales uterinas se produce en dos fases, dependiendo de la etapa de remodelación del tejido uterino. Al comienzo de la decidualización, se produce una proliferación local de células asesinas naturales residentes en los tejidos con poca participación de las células asesinas naturales circulantes. Durante la formación de la placenta, se reclutan células asesinas naturales circulantes. [5]
Las células asesinas naturales uterinas tienen un papel importante durante el embarazo, tanto en humanos como en ratones. Sin embargo, a diferencia de las células asesinas naturales, las células asesinas naturales uterinas no tienen un papel fundamental en el sistema inmunológico innato y, por lo tanto, no son citotóxicas. [6] A lo largo del embarazo, hay una adaptación del útero para permitir que se produzca el crecimiento del feto. Estudios en ratones han demostrado que las células asesinas naturales uterinas tienen un papel clave en esta remodelación. Durante la remodelación, las arterias espirales experimentan cambios estructurales para permitir que las sustancias nutricionales adecuadas suministren al feto en crecimiento. En ratones, también se descubrió que las células asesinas naturales uterinas producen factores promotores del crecimiento que son importantes en el desarrollo temprano antes de que la placenta esté completamente formada. [5]
Las células asesinas naturales uterinas se acumulan durante el embarazo, y se cree que esto es el resultado de un proceso de dos ondas, que comienza con la proliferación de células asesinas naturales residentes en el tejido de la decidua basal, con una contribución mínima a este grupo de células asesinas naturales circulantes del torrente sanguíneo. Más tarde, durante la placentación, se cree que las células asesinas naturales circulantes son reclutadas para ayudar con la remodelación vascular . Estas células son atraídas al útero durante el embarazo independientemente de los receptores de quimiocinas CCR-2 y CCR-5 [5] a pesar de que estos son importantes en el reclutamiento de otras respuestas inflamatorias, y el método exacto de su anidación aún está por entenderse. [7]
Las células asesinas naturales uterinas secretan citocinas que promueven la invasión del trofoblasto (IL-8 e IP-10) y diversos factores angiogénicos necesarios para remodelar las arterias espinales maternas a fin de mantener una perfusión suficiente de la placenta en etapas posteriores del embarazo. Si esto no ocurre, puede producirse un aborto espontáneo o preeclampsia. [8]