El colágeno IV (ColIV o Col4) es un tipo de colágeno que se encuentra principalmente en la lámina basal . El dominio C4 del colágeno IV en el extremo C no se elimina en el procesamiento postraduccional y las fibras se unen cabeza con cabeza, en lugar de en paralelo. Además, el colágeno IV carece de la glicina regular en cada tercer residuo necesaria para la hélice de colágeno apretada . Esto hace que la disposición general sea más descuidada y con torceduras. Estas dos características hacen que el colágeno se forme en una lámina, la forma de la lámina basal. El colágeno IV es el uso más común, en contraposición a la terminología más antigua de "colágeno tipo IV". [ cita requerida ] El colágeno IV existe en todos los filos de metazoos , a quienes sirvieron como un trampolín evolutivo hacia la multicelularidad . [1]
Hay seis genes humanos asociados a él: [2]
El colágeno tipo IV es un tipo de colágeno que se encarga de proporcionar un andamiaje para la estabilidad y el ensamblaje. También se encuentra predominantemente en las membranas basales extracelulares. [3] Ayuda en la adhesión celular , la migración , la supervivencia , la expansión y la diferenciación . [4]
Para empezar, este tipo de colágeno se sintetiza mediante el ensamblaje de un trímero específico, cuando los tres dominios NC1 inician interacciones moleculares entre las tres cadenas α. Luego, la trimerización del protómero procede desde el extremo carboxilo terminal para producir el protómero completamente ensamblado . El siguiente paso en el ensamblaje es la dimerización del colágeno IV. Dos protómeros de colágeno IV se asocian a través del trímero NC1 carboxilo terminal para formar el hexámero NC1. Estas interacciones forman el núcleo del andamiaje de colágeno tipo IV. El andamiaje evoluciona hacia una superestructura de colágeno IV mediante conexiones "de extremo a extremo" y laterales entre los protómeros de colágeno IV. Luego se forma la molécula de colágeno. Por último, las moléculas de colágeno tipo IV se unen para formar una red proteica compleja. [3]
En resumen, el proceso de síntesis de colágeno ocurre principalmente en las células de los fibroblastos, que son células especializadas cuya función principal es sintetizar colágeno. La síntesis de colágeno ocurre tanto intracelular como extracelularmente. [5] Sin embargo, si nos centramos específicamente en el colágeno tipo IV, se sintetiza principalmente de forma extracelular.
El dominio C4 en el extremo C no se elimina en el proceso postraduccional y, como resultado, la estructura de las fibras se vincula en un formato "cabeza con cabeza" en lugar de hacerlo de manera paralela. [3] También carece de una glicina en cada tercer residuo de aminoácido que es responsable de la hélice de colágeno apretada, como resultado será más flexible y retorcido que otros tipos de colágeno. [3]
El colágeno más común es el colágeno tipo I, que constituye el 90 % de todo el colágeno. Se encuentra en todas las capas dérmicas en grandes proporciones, mientras que el colágeno tipo IV solo se encuentra en la membrana basal de la unión epidérmica. [6] A pesar de sus diferencias en cuanto a sus características comunes, ambos se alteran considerablemente durante el envejecimiento o la progresión del cáncer. [ cita requerida ]
Dependiendo de factores genéticos y no genéticos, incluidas alteraciones en la expresión genética, variaciones de empalme, modificaciones postraduccionales y el ensamblaje específico de cadenas α particulares, diferentes órganos pueden verse afectados durante su desarrollo y en la vida adulta. [2]
El colágeno IV ha sido objeto de una amplia investigación que abarca desde perspectivas bioquímicas hasta patología y trastornos genéticos. Este es el único tipo de colágeno que está codificado por seis genes diferentes. Las seis cadenas α del colágeno IV pueden reconocerse entre sí con una especificidad increíble y se ensamblarán en heterotrímeros únicos . Después de la secreción en la membrana extracelular, estas moléculas interactuarán aún más para formar organizaciones moleculares superiores. Estas, junto con otras proteínas, formarán membranas basales únicas de maneras específicas para cada tejido. A través de interacciones con receptores celulares específicos como las integrinas , las redes de colágeno IV de la membrana basal no solo brindan soporte estructural a las células y los tejidos, sino que también afectan la tasa biológica durante y después del desarrollo. Nuevos descubrimientos siguen desentrañando información sobre mutaciones genéticas, biosíntesis, ensamblaje molecular y formación de redes de colágeno tipo IV, y esto aumenta la comprensión del papel crítico de este colágeno en la salud y la enfermedad. [2]
Se cree que la subunidad alfa-3 (COL4A3) del colágeno IV es el antígeno implicado en el síndrome de Goodpasture , en el que el sistema inmunológico ataca las membranas basales de los glomérulos y los alvéolos cuando el sitio antigénico de la subunidad alfa-3 queda libre debido a exposiciones ambientales.
El síndrome de Goodpasture se presenta con síndrome nefrítico y hemoptisis . La evaluación microscópica del tejido renal biopsiado revelará depósitos lineales de inmunoglobulina G por inmunofluorescencia . Esto se presenta clásicamente en varones adultos jóvenes.
Las mutaciones en los genes COL4A3 , COL4A4 y/o COL4A5 que codifican el colágeno IV provocan el síndrome de Alport , que provoca el adelgazamiento y la división de la membrana basal glomerular . Puede presentarse como hematuria aislada , pérdida auditiva neurosensorial y trastornos oculares, y se transmite genéticamente de forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligada al cromosoma X.
La fibrosis hepática y la cirrosis se asocian con el depósito de colágeno IV en el hígado. Las concentraciones séricas de colágeno IV se correlacionan con los niveles de colágeno IV en el tejido hepático en sujetos con enfermedad hepática alcohólica y hepatitis C y disminuyen después de un tratamiento exitoso. [7] [8]
Las mutaciones en los exones 24 y 25 de COL4A1 están asociadas con HANAC ( angiopatía hereditaria autosómica dominante con nefropatía , aneurismas y calambres musculares ). [9] También se ha confirmado que las mutaciones en el gen COL4A1 ocurren en algunos pacientes con porencefalia y esquizencefalia . [10] [11]
En humanos, se encontró que una nueva mutación del gen COL4A1 que codifica el colágeno tipo IV estaba asociada con cataratas congénitas autosómicas dominantes en una familia china. Esta mutación no se encontró en los miembros de la familia no afectados ni en 200 controles no relacionados. En este estudio, el análisis de secuencia confirmó que el residuo de aminoácido Gly782 estaba altamente conservado. [12] Este informe de una nueva mutación en el gen COL4A1 es el primer informe de una catarata congénita autosómica dominante no sindrómica que destaca un papel importante del colágeno tipo IV en las propiedades fisiológicas y ópticas del cristalino. [12]
El colágeno tipo IV es un componente principal de las membranas basales en varios tejidos (incluidas las arterias). [13]
Durante la última década, los estudios han encontrado repetidamente polimorfismos de un solo nucleótido ubicados en los genes de colágeno (COL) 4A1 y COL4A2 asociados con la enfermedad cardiovascular , y el locus 13q34 que alberga estos genes es uno de los 160 loci de riesgo significativos en todo el genoma para la enfermedad de la arteria coronaria. COL4A1 y COL4A2 codifican las cadenas α1 y α2 del colágeno tipo IV. Este es un componente principal de las membranas basales en varios tejidos, incluidas las arterias. Hay informes clínicos que vinculan 13q34 con la enfermedad de la arteria coronaria , la aterosclerosis y el endurecimiento de las arterias a partir de estudios experimentales basados en células y tejidos vasculares. [13]
Además, en el campo cardiovascular, las regiones COL4A1 y COL4A2 en el cromosoma 13q34 son un locus altamente replicado para la enfermedad de la arteria coronaria. En una pared normal de las arterias, el colágeno tipo IV actúa para inhibir la proliferación de células musculares lisas. En consecuencia, se demostró que la expresión proteica del colágeno tipo IV en las células musculares lisas vasculares humanas está regulada tanto por la proteína SMAD3 como por la estimulación del ARNm mediada por TGFβ. [14] En conjunto, se concluyó que la patogénesis de la enfermedad de la arteria coronaria puede estar regulada por los genes COL4A1 y COL4A2 . [14]
Este tipo de colágeno puede provocar un aumento de células de cáncer pancreático y es capaz de inhibir la apoptosis a través de un bucle autocrino . [4]
Este bucle autocrino proporciona señales esenciales de supervivencia celular a las células del cáncer pancreático. [4]
El colágeno tipo IV se expresa cerca de las células cancerosas in vivo , formando estructuras similares a la membrana basal en la superficie de la célula cancerosa que se colocalizan con los receptores de integrina . La interacción entre el colágeno tipo IV producido por la célula cancerosa y las integrinas en la superficie de las células cancerosas es importante para el crecimiento continuo de las células cancerosas, el mantenimiento de un fenotipo migratorio y para evitar la apoptosis. [4]
El escorbuto es una deficiencia nutricional de vitamina C soluble en agua o ácido ascórbico. Es poco frecuente en el mundo en desarrollo y se observa principalmente en bebés, ancianos y alcohólicos, todos ellos personas que pueden tener una ingesta nutricional inadecuada y desnutrición. [5]
Los pacientes pueden presentar fatiga general, debilidad, mala cicatrización de heridas, anemia y enfermedad de las encías. Clínicamente, uno de los primeros signos del escorbuto se presenta en la piel y se manifiesta como una hemorragia perifolicular donde los folículos de la piel se tapan con queratina . Estas áreas aparecen como manchas similares a hematomas alrededor de los folículos pilosos. También puede haber pelos frágiles dispuestos en forma de tirabuzón. [5]
La falta de ácido ascórbico conduce a la hipermetilación del ADN epigenético e inhibe la transcripción de varios tipos de colágeno que se encuentran en la piel, los vasos sanguíneos y los tejidos. [15]
El colágeno , el principal componente estructural de casi todos los tejidos de los mamíferos, sufre una remodelación proteolítica extensa durante los estados de desarrollo y una variedad de enfermedades potencialmente mortales, como el cáncer, el infarto de miocardio y la fibrosis. Si bien el colágeno degradado podría ser un marcador importante de daño tisular, es difícil de detectar y apuntar con herramientas convencionales. Como resultado, un péptido hibridante de colágeno se hibrida específicamente con las cadenas de colágeno degradadas y desplegadas, y se puede utilizar para obtener imágenes del colágeno degradado e informar sobre la actividad de remodelación tisular en varios tejidos. [16]
Marcado con 5-carboxifluoresceína y biotina, el péptido hibridizante de colágeno puede permitir la localización directa y cuantificación de la degradación del colágeno en tejidos aislados dentro de estados patológicos que van desde la osteoartritis y el infarto de miocardio hasta la glomerulonefritis y la fibrosis pulmonar , así como en tejidos normales durante programas de desarrollo asociados con la formación ósea embrionaria y el envejecimiento de la piel. [16]
La correlación general entre el nivel de remodelación del colágeno y la cantidad de colágeno desnaturalizado en el tejido muestra que las sondas de péptidos hibridantes de colágeno se pueden utilizar en todas las especies y tipos de colágeno (incluido el colágeno tipo IV), lo que proporciona una herramienta versátil no solo para la investigación en patología y biología del desarrollo, sino también para el diagnóstico de enfermedades a través de la histología. [16]
También se ha informado de una encefalopatía autosómica recesiva asociada a mutaciones en este gen. [17]
En la nefropatía diabética se produce un aumento de la deposición glomerular y mesangial de colágeno IV y los niveles urinarios aumentados se asocian con la extensión de la lesión renal. [18]
