La terapia molecular dirigida para el neuroblastoma implica un tratamiento dirigido a dianas moleculares que tienen una expresión única en esta forma de cáncer. El neuroblastoma , el segundo tumor maligno pediátrico más común, a menudo implica tratamiento mediante quimioterapia intensiva . Se han identificado varias dianas moleculares para el tratamiento de formas de alto riesgo de esta enfermedad. Dirigir el tratamiento de esta manera proporciona una forma más selectiva de tratar la enfermedad, disminuyendo el riesgo de toxicidades asociadas con el régimen de tratamiento típico. El tratamiento que utiliza estos objetivos puede complementar o reemplazar parte de la quimioterapia intensiva que se utiliza para el neuroblastoma. Estos objetivos moleculares de esta enfermedad incluyen GD2 , ALK y CD133 . GD2 es un objetivo de la inmunoterapia y es el más desarrollado de estos métodos de tratamiento, pero también está asociado con toxicidades. [1] ALK se ha descubierto más recientemente y los fármacos en desarrollo para este objetivo están demostrando ser exitosos en el tratamiento del neuroblastoma. También se ha descubierto más recientemente el papel del CD133 en el neuroblastoma y es un objetivo eficaz para el tratamiento de esta enfermedad.
Los casos de neuroblastoma de alto riesgo son difíciles de tratar, incluso mediante quimioterapia intensiva. Por este motivo, se han identificado y se están desarrollando dianas moleculares para el tratamiento de pacientes que tienen más dificultades para responder al tratamiento. Hay una serie de factores genéticos que pueden utilizarse para identificar a los pacientes de alto riesgo. En las células de neuroblastoma, puede haber amplificación de regiones del ADN genómico, pérdida de regiones del ADN genómico y anomalías genéticas. [2] Todos estos factores pueden contribuir a un estado avanzado de la enfermedad en pacientes de alto riesgo.
La amplificación ocurre dentro de una proteína llamada oncogén MYCN . Esta proteína se amplifica en aproximadamente el 20% de los tumores de neuroblastoma primario y se asocia con un estado avanzado de la enfermedad y el fracaso del tratamiento. [2]
La pérdida de regiones genómicas por eliminación puede ocurrir en los cromosomas 1p y 11q. La pérdida en 1p se correlaciona con la amplificación de MYCN y el estado avanzado de la enfermedad. [2] La pérdida en 11q no está relacionada con MYCN, pero sí con resultados adversos para los pacientes. [2]
Con frecuencia se producen anomalías genéticas en un gen supresor de tumores llamado caspasa 8 . La inactivación de este gen dará como resultado la supervivencia de las células tumorales. [2]
La Tabla 1 resume los factores genómicos utilizados para identificar pacientes de alto riesgo. [1] [2] [3] [4]
GD2 es un glicolípido que se expresa en la superficie de las células de neuroblastoma. [1] Se dirige mediante inmunoterapia en el tratamiento del neuroblastoma utilizando anticuerpos monoclonales . [1] Estos anticuerpos monoclonales se utilizan para bloquear la expresión de GD2 y, por lo tanto, se denominan agentes anti-GD2. Pueden usarse para terapia específica de tumores porque la expresión de GD2 es débil y limitada a ciertas áreas del tejido humano normal. [3] Por lo tanto, su expresión puede dirigirse fácilmente a las células tumorales. [3] Si bien los anticuerpos anti-GD2 son eficaces para eliminar los tumores restantes en pacientes con neuroblastoma, también ha habido toxicidades importantes asociadas con el uso de esta forma de tratamiento. Estas toxicidades incluyen dolor neuropático , síndrome de fuga capilar y reacción de hipersensibilidad . [1] Los anticuerpos anti-GD2 se han desarrollado para el tratamiento de inmunoterapia del neuroblastoma y se pueden agrupar en anticuerpos de primera y segunda generación. [3]
Todos estos anticuerpos están pasando por procesos de ensayos clínicos para el tratamiento del neuroblastoma. El más estudiado de estos anticuerpos es el ch14.18. [3] A través de ensayos aleatorios, se ha descubierto que el tratamiento con ch14.18 es más eficaz cuando se combina con citocinas , como el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y la interleucina-2 (IL-2). [3] Esta terapia combinada mejora el resultado del neuroblastoma de alto riesgo, pero no disminuye el riesgo de toxicidades. [3] Por esta razón se han desarrollado los anticuerpos de segunda generación, que tienen menos toxicidades asociadas pero se continúan realizando ensayos para determinar su eficacia terapéutica. [3]
Las mutaciones en el oncogén quinasa del linfoma anaplásico (ALK) pueden heredarse y son una causa importante de neuroblastoma . [2] Estas mutaciones ocurren en aproximadamente 5 a 15 % de los casos de neuroblastoma. [2] ALK se ha descubierto recientemente como un objetivo molecular de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma. Los medicamentos que se dirigen a ALK se denominan inhibidores de ALK. ALK se expresa en la superficie de las células tumorales del neuroblastoma, lo que la hace fácilmente accesible como objetivo para el tratamiento del cáncer. [1] En pacientes con neuroblastoma que no poseen una forma mutada de ALK, también puede ser beneficioso atacar la forma no mutada de ALK en una célula tumoral. [1] Esto hará que el tumor sufra apoptosis , que es la muerte celular programada. [1] Los inhibidores de ALK también se pueden usar para tratar otra causa de neuroblastoma conocida como amplificación del gen MYCN . [1] La amplificación de la proteína MYCN es una mutación genética asociada con los tumores de neuroblastoma. [1] La amplificación de MYCN se correlaciona con una mutación específica en ALK, conocida como mutación F1174L. [1] Los inhibidores de ALK pueden atacar esta mutación y suprimir la proteína MYCN en la célula tumoral. [1]
La siguiente es una lista de inhibidores de ALK actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del neuroblastoma: [5]
Crizotinib fue el primero de estos medicamentos en ingresar a ensayos clínicos y es el único inhibidor de ALK disponible, aprobado por la FDA el 26 de agosto de 2011. [5] Hasta ahora, ha demostrado su eficacia en el tratamiento de adultos con enfermedad pulmonar de células no pequeñas. carcinoma (NSCLC), otra forma de cáncer en el que ALK desempeña un papel. [6] El medicamento se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase III para probar su uso en el tratamiento de tipos de cáncer pediátricos, como el neuroblastoma.
CH542802 se encuentra actualmente en ensayos de fase I/II y se ha demostrado que inhibe el crecimiento de células de neuroblastoma con la expresión amplificada de ALK. [3]
ASP3026 se encuentra en ensayos de fase I para neoplasias malignas relacionadas con ALK. Actualmente se está probando en adultos, pero también puede ser un tratamiento viable para el neuroblastoma debido a sus características inhibidoras de ALK. [5]
Ceritinib fue aprobado por la FDA en abril de 2014 para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas metastásico ALK positivo. Al igual que crizotinib, ha demostrado ser eficaz en adultos y también se está probando su eficacia en células de neuroblastoma pediátrico. [3]
AP26113 es un inhibidor dual de ALK y del receptor del factor de crecimiento epidérmico . Está pasando por ensayos clínicos de fase I/II para el tratamiento del neuroblastoma y el NSCLC. [5]
"Se ha demostrado que CD133 es un marcador de células madre cancerosas o iniciadoras de tumores en el neuroblastoma" . Las propiedades iniciadoras de tumores del CD133 se han descubierto mediante estudios como el realizado por Cournoyer et al. [4] Se han examinado las células de pacientes con neuroblastoma, comparando aquellas con una alta expresión de la glicoproteína CD133 con aquellas con una baja expresión de CD133. [4] Las siguientes son las características del CD133 de alta expresión que proporcionan evidencia de sus propiedades iniciadoras de tumores: [4]
Las propiedades iniciadoras de tumores del CD133 proporcionan evidencia de que es un objetivo práctico del tratamiento quimioterapéutico del neuroblastoma. Mediante análisis de genotipo se descubre que la expresión de CD133 está asociada con la expresión de la proteína EFNA2 . [4] Esta proteína puede desempeñar un papel en el desarrollo del cáncer. Se expresa en células madre y puede promover la formación de tumores. [4] Por estos motivos, también se puede utilizar para el tratamiento de quimioterapia en pacientes con neuroblastoma. Mediante análisis de genotipo , se puede detectar la presencia de esta proteína en pacientes con neuroblastoma que también tienen CD133 de alta expresión. [4] Al desarrollar medicamentos para el tratamiento del neuroblastoma, las compañías farmacéuticas están experimentando con el uso de CD133 y la proteína asociada EFNA2 como objetivos. [4]