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Terapia dirigida del cáncer de pulmón

La terapia dirigida del cáncer de pulmón se refiere al uso de agentes diseñados específicamente para dirigirse selectivamente a las vías moleculares responsables, o que impulsan sustancialmente, el fenotipo maligno de las células del cáncer de pulmón y, como consecuencia de esta selectividad (relativa), causar menos efectos tóxicos en las células normales.

La mayoría de los fármacos de quimioterapia anteriores para el cáncer eran (relativamente) no selectivos en su actividad. Aunque sus mecanismos de acción exactos eran variados y complejos, generalmente funcionaban dañando las células que experimentaban mitosis , que suele ser más común en los tumores malignos que en la mayoría de los tejidos normales. Los agentes dirigidos están diseñados para ser selectivos en sus efectos al modular la actividad de las proteínas necesarias y esenciales para la oncogénesis y el mantenimiento del cáncer, en particular las enzimas que impulsan el crecimiento descontrolado, la angiogénesis, la invasividad y la metástasis características de los tumores malignos. La mayor actividad diferencial suele dar como resultado menos efectos secundarios problemáticos para los pacientes con cáncer, en particular menos náuseas , vómitos y muerte de células en la médula ósea y el tracto gastrointestinal , y una mayor eficacia contra las células tumorales.

Clasificación y tratamiento del cáncer de pulmón tradicional

El cáncer de pulmón es una familia extremadamente heterogénea de neoplasias malignas , [1] con más de 50 variantes histológicas diferentes reconocidas bajo la cuarta revisión del sistema de tipificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), actualmente el esquema de clasificación del cáncer de pulmón más utilizado. [2] Debido a que estas variantes tienen diferentes propiedades genéticas, biológicas y clínicas, incluida la respuesta al tratamiento, la clasificación correcta de los casos de cáncer de pulmón es necesaria para asegurar que los pacientes con cáncer de pulmón reciban un tratamiento óptimo. [3] [4]

Aproximadamente el 98% de los cánceres de pulmón son carcinomas , un término que describe las neoplasias malignas derivadas de células transformadas que exhiben características del epitelio . Alrededor del 2% de todos los cánceres de pulmón no son carcinomas (principalmente sarcomas , tumores de origen hematopoyético o tumores de células germinales ) . [5] Estas formas de cáncer de pulmón generalmente se tratan de manera diferente a los carcinomas. Sin embargo, debido a la ubicuidad de los carcinomas de pulmón, el término "cáncer de pulmón" generalmente se refiere a los carcinomas en la práctica clínica diaria. [ cita requerida ]

A pesar de la gran cantidad de variantes histológicas del carcinoma de pulmón, los oncólogos han tendido durante mucho tiempo a favorecer una división dicotómica en formas de células pequeñas y no pequeñas, en función de las diferencias en el comportamiento clínico y la respuesta al tratamiento. La mayoría de los carcinomas de pulmón de células pequeñas (SCLC) hacen metástasis a órganos distantes en las primeras etapas de su evolución, lo que hace que la cirugía sea ineficaz para curar el cáncer. Por el contrario, los carcinomas de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) tienen más probabilidades de permanecer localizados en el tórax durante el desarrollo y, por lo tanto, son más susceptibles de curación mediante resección quirúrgica radical. Además, los SCLC suelen ser mucho más sensibles a la quimioterapia y/o radioterapia que los NSCLC. Por lo tanto, las pautas de tratamiento tradicionales actuales y los estándares de atención recomiendan, cuando sea posible, el uso de cirugía para el NSCLC y quimioterapia con o sin radioterapia para el SCLC. [6] [7]

Agentes en uso actual

Si bien se están desarrollando y probando una gran cantidad de agentes dirigidos a diversas vías moleculares , las principales clases y agentes que se utilizan actualmente en el tratamiento del cáncer de pulmón incluyen: [8]

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Los agentes dirigidos están empezando a permitir el diseño de regímenes de tratamiento más racionales para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), que comprende entre el 80% y el 85% de todos los cánceres de pulmón. [3] [4] [18]

Si bien no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados de agentes dirigidos en el carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado (c-SCLC), [ cita requerida ] algunas series de casos pequeñas sugieren que algunos pueden ser útiles en el c-SCLC. Muchos agentes dirigidos parecen ser más activos en ciertas variantes de NSCLC. Dado que el c-SCLC contiene componentes de NSCLC y que la quimiorradiorresistencia de los componentes de NSCLC afecta la efectividad del tratamiento del c-SCLC, estos agentes pueden permitir el diseño de regímenes de tratamiento más racionales para el c-SCLC. [3] [4] [18]

Se ha descubierto que los EGFR-TKI son activos contra variantes que presentan ciertas mutaciones en el gen EGFR . [19] [20] [21] [22] Si bien las mutaciones de EGFR son muy raras (<5 %) en el CPCP "puro", son considerablemente más comunes (alrededor del 15-20 %) en el CPCP-c, [23] [24] particularmente en mujeres no fumadoras cuyos tumores de CPCP-c contienen un componente de adenocarcinoma. Estos pacientes tienen muchas más probabilidades de tener mutaciones clásicas de EGFR también en el componente de células pequeñas de sus tumores, y sus tumores parecen tener más probabilidades de responder al tratamiento con EGFR-TKI. [24] [25] [26] Los agentes dirigidos al EGFR parecen ser particularmente eficaces en el adenocarcinoma papilar , [27] [28] el carcinoma bronquioloalveolar no mucinoso , [29] y el adenocarcinoma con subtipos mixtos. [28]

El bevacizumab puede mejorar algunas medidas de supervivencia tanto en el CPCP [30] como en las variantes de células no escamosas del CPNM. [4] [18] [ ¿ fuente médica poco confiable? ]

Se ha demostrado que el pemetrexed , aunque no está clasificado como un agente dirigido, mejora la supervivencia en el CPCNP de células no escamosas y es el primer fármaco que revela un beneficio diferencial en la supervivencia en el carcinoma de pulmón de células grandes. [4] [31]

Los C-SCLC parecen expresar receptores de hormonas femeninas (es decir, estrógeno y/o progesterona) en una alta proporción de casos (50%-67%), similar a los carcinomas de mama [32] Sin embargo, en la actualidad se desconoce si el bloqueo de estos receptores afecta el crecimiento del c-SCLC.

Varios estudios han demostrado que los EGFR-TKI son particularmente activos en las variantes de adenocarcinoma bronquioloalveolar papilar y no mucinoso. [ cita requerida ]

El bevacizumab está contraindicado en el carcinoma de células escamosas y sus variantes. [ cita requerida ]

El pemetrexed ha sido aprobado para el tratamiento de carcinomas de pulmón no escamosos y es el primer fármaco que ha demostrado específicamente mejorar la supervivencia en el carcinoma de células grandes . [ cita requerida ]

Cáncer de pulmón de células pequeñas

Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos de nuevos agentes dirigidos, tanto solos como en combinación con regímenes de tratamiento previamente probados, han sido menos efectivos o no más efectivos que los dobletes basados ​​en platino más antiguos en el cáncer de pulmón microcítico. [33] [34] [35] [36] [37] [ citas excesivas ]

Cáncer de pulmón de células pequeñas combinado

El término "carcinoma de pulmón de células pequeñas combinado" (c-SCLC) se refiere a un cáncer de pulmón multifásico que contiene un componente de SCLC mezclado con uno (o más) componentes de NSCLC. Actualmente se considera una variante de SCLC según el esquema actual de clasificación de tumores pulmonares de la Organización Mundial de la Salud. [2] Si bien se desconoce la verdadera incidencia del c-SCLC, las series de casos sugieren que puede representar hasta un 25% a 30% de todos los casos de SCLC y un 4% a 6% de todos los casos de cáncer de pulmón. [38] [39]

Tradicionalmente, el c-SCLC se ha tratado de acuerdo con las pautas establecidas para el SCLC "puro". [7] [40]

Hasta la fecha, la mayoría de los ensayos clínicos de agentes dirigidos, solos y en combinación con regímenes de tratamiento previamente probados, han sido ineficaces en el cáncer de pulmón microcítico o no han sido más efectivos que los dobletes estándar basados ​​en platino. [ cita requerida ]

Si bien no se han realizado ensayos clínicos aleatorizados de agentes dirigidos en el c-SCLC, algunas series de casos pequeñas sugieren que algunos agentes que se utilizan actualmente pueden ser beneficiosos en el c-SCLC. Muchos agentes dirigidos parecen ser más activos en ciertas variantes del CPCNP. Dado que el c-SCLC contiene componentes del CPCNP y que la quimiorradiorresistencia de los componentes del CPCNP afecta la eficacia del tratamiento del c-SCLC, estos agentes pueden permitir el diseño de regímenes de tratamiento más racionales para el c-SCLC. [ cita requerida ]

Referencias

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