La terapia fototérmica (PTT) se refiere a los esfuerzos por utilizar la radiación electromagnética (generalmente en longitudes de onda infrarrojas ) para el tratamiento de diversas afecciones médicas, incluido el cáncer . Este enfoque es una extensión de la terapia fotodinámica , en la que se excita un fotosensibilizador con una banda de luz específica. Esta activación lleva al sensibilizador a un estado excitado donde luego libera energía vibracional ( calor ), que es lo que mata las células objetivo.
A diferencia de la terapia fotodinámica, la terapia fototérmica no requiere oxígeno para interactuar con las células o tejidos diana. Los estudios actuales también muestran que la terapia fototérmica puede utilizar luz de longitud de onda más larga, que es menos energética y, por lo tanto, menos dañina para otras células y tejidos.
La mayoría de los materiales de interés que se están investigando actualmente para la terapia fototérmica se encuentran en la nanoescala . Una de las razones clave detrás de esto es la mayor permeabilidad y el efecto de retención observados con partículas en un cierto rango de tamaño (normalmente 20 - 300 nm). [1] Se ha observado que las moléculas en este rango se acumulan preferentemente en el tejido tumoral . Cuando se forma un tumor, requiere nuevos vasos sanguíneos para impulsar su crecimiento; estos nuevos vasos sanguíneos en los tumores o cerca de ellos tienen propiedades diferentes en comparación con los vasos sanguíneos normales, como un drenaje linfático deficiente y una vasculatura desorganizada y permeable. Estos factores conducen a una concentración significativamente mayor de ciertas partículas en un tumor en comparación con el resto del cuerpo. [ cita requerida ]
Huang et al. investigaron la viabilidad de utilizar nanobarras de oro tanto para la obtención de imágenes de células cancerosas como para la terapia fototérmica. [2] Los autores conjugaron anticuerpos (anticuerpos monoclonales anti-EGFR) a la superficie de las nanobarras de oro, lo que permitió que las nanobarras de oro se unieran específicamente a ciertas células cancerosas malignas (células malignas HSC y HOC). Después de incubar las células con las nanobarras de oro, se utilizó un láser de zafiro Ti de 800 nm para irradiar las células a distintas potencias. Los autores informaron que lograron destruir con éxito las células cancerosas malignas, mientras que las células no malignas resultaron ilesas. [ cita requerida ]
Cuando los AuNR se exponen a la luz del infrarrojo cercano, el campo electromagnético oscilante de la luz hace que los electrones libres del AuNR oscilen de forma coherente y colectiva. [3] Al cambiar el tamaño y la forma de los AuNR, cambia la longitud de onda que se absorbe. Una longitud de onda deseada estaría entre 700 y 1000 nm porque el tejido biológico es ópticamente transparente a estas longitudes de onda. [4] Si bien todas las nanopartículas de Au son sensibles a los cambios en su forma y tamaño, las propiedades de las nanopartículas de Au son extremadamente sensibles a cualquier cambio en cualquiera de sus dimensiones con respecto a su longitud y ancho o su relación de aspecto. Cuando se proyecta luz sobre una nanopartícula de metal, la nanopartícula forma una oscilación dipolar a lo largo de la dirección del campo eléctrico. Cuando la oscilación alcanza su máximo, esta frecuencia se denomina resonancia plasmónica de superficie (SPR). [3] Los AuNR tienen dos bandas espectrales SPR: una en la región NIR causada por su oscilación longitudinal que tiende a ser más fuerte con una longitud de onda más larga y otra en la región visible causada por la oscilación electrónica transversal que tiende a ser más débil con una longitud de onda más corta. [5] Las características SPR explican el aumento de la absorción de luz por la partícula. [3] A medida que aumenta la relación de aspecto de AuNR, la longitud de onda de absorción se desplaza al rojo [5] y aumenta la eficiencia de dispersión de la luz. [3] Los electrones excitados por el NIR pierden energía rápidamente después de la absorción a través de colisiones electrón-electrón, y a medida que estos electrones se relajan, la energía se libera como un fonón que luego calienta el entorno de la AuNP que, en los tratamientos contra el cáncer, serían las células cancerosas. Este proceso se observa cuando un láser tiene una onda continua sobre la AuNP. Los rayos de luz láser pulsados generalmente dan como resultado la fusión de la AuNP o la ablación de la partícula. [3] Los láseres de onda continua tardan minutos en calentar, a diferencia del tiempo de pulso único de un láser pulsado; los láseres de onda continua pueden calentar áreas más grandes a la vez. [3]
Las nanocápsulas de oro , nanopartículas de sílice recubiertas con una fina capa de oro, [6] se han conjugado con anticuerpos (anti-HER2 o anti-IgG) a través de enlaces PEG. Después de la incubación de células cancerosas SKBr3 con las nanocápsulas de oro, se utilizó un láser de 820 nm para irradiar las células. Solo las células incubadas con las nanocápsulas de oro conjugadas con el anticuerpo específico (anti-HER2) resultaron dañadas por el láser. Otra categoría de nanocápsulas de oro son las capas de oro sobre liposomas, como plantilla blanda. En este caso, el fármaco también se puede encapsular en el interior y/o en bicapa y la liberación se puede desencadenar mediante luz láser. [7]
El fracaso de la traducción clínica de la PTT mediada por nanopartículas se atribuye principalmente a las preocupaciones sobre su persistencia en el cuerpo. [8] De hecho, la respuesta óptica de los nanomateriales anisotrópicos se puede ajustar en la región NIR aumentando su tamaño hasta 150 nm. [9] Por otro lado, la excreción corporal de nanomateriales de metales nobles no biodegradables por encima de 10 nm ocurre a través de la ruta hepatobiliar de manera lenta e ineficiente. [10] Un enfoque común para evitar la persistencia del metal es reducir el tamaño de las nanopartículas por debajo del umbral para el aclaramiento renal, es decir, nanopartículas ultrapequeñas (USNP), mientras que la máxima transducción de luz a calor es para nanopartículas <5 nm. [11] Por otro lado, el plasmón de superficie de las USNP de oro excretables está en la región UV/visible (lejos de las primeras ventanas biológicas), lo que limita severamente su aplicación potencial en la PTT.
La excreción de metales se ha combinado con PTT activado por NIR mediante el empleo de arquitecturas ultrapequeñas en nanopartículas compuestas por USNP de metal incrustadas en nanocápsulas de sílice biodegradables. [12] Los tNA son las primeras plataformas plasmónicas ultrapequeñas en nanopartículas que absorben NIR de las que se ha informado que combinan conjuntamente: i) eficacia de conversión fototérmica adecuada para hipertermia, ii) múltiples secuencias fototérmicas y iii) excreción renal de los componentes básicos después de la acción terapéutica. [12] [13] [14] En la actualidad, el efecto terapéutico de los tNA se ha evaluado en valiosos modelos 3D de adenocarcinoma pancreático humano. [12]
El grafeno es viable para la terapia fototérmica. [15] Se utilizó un láser de 808 nm a una densidad de potencia de 2 W/cm2 para irradiar los sitios tumorales en ratones durante 5 minutos. Como señalaron los autores, las densidades de potencia de los láseres utilizados para calentar nanobarras de oro varían de 2 a 4 W/cm2 . Por lo tanto, estas láminas de grafeno a nanoescala requieren una potencia láser en el extremo inferior del rango utilizado con nanopartículas de oro para extirpar tumores fototérmicamente. [ cita requerida ]
En 2012, Yang et al. incorporaron los prometedores resultados sobre el óxido de grafeno reducido a nanoescala informados por Robinson et al. en otro estudio in vivo con ratones. [16] < [17] El tratamiento terapéutico utilizado en este estudio implicó el uso de láminas de óxido de grafeno reducido a nanoescala, casi idénticas a las utilizadas por Robinson et al. (pero sin ninguna secuencia de orientación activa adjunta). Las láminas de óxido de grafeno reducido a nanoescala se irradiaron con éxito para destruir por completo los tumores objetivo. En particular, la densidad de potencia requerida del láser de 808 nm se redujo a 0,15 W/cm 2 , un orden de magnitud menor que las densidades de potencia requeridas anteriormente. Este estudio demuestra la mayor eficacia de las láminas de óxido de grafeno reducido a nanoescala en comparación con las láminas de grafeno a nanoescala y las nanobarras de oro. [ cita requerida ]
PTT utiliza agentes de transducción fototérmica (PTAs) que pueden transformar la energía de la luz en calor a través del efecto fototérmico para elevar la temperatura del área del tumor y así causar la ablación de las células tumorales. [18] [19] Específicamente, los PTA ideales deben tener alta eficiencia de conversión fototérmica (PCE), excelente estabilidad óptica y biocompatibilidad , y fuerte adsorción de luz en la región del infrarrojo cercano (NIR) (650-1350 nm) debido a la penetración profunda en el tejido y la absorción mínima de luz NIR en los tejidos biológicos. [18] [19] Los PTA incluyen principalmente materiales inorgánicos y materiales orgánicos. [19] Los PTA inorgánicos, como materiales de metales nobles , nanomateriales a base de carbono y otros materiales 2D , tienen alta PCE y excelente fotoestabilidad , pero no son biodegradables y por lo tanto tienen toxicidad potencial a largo plazo in vivo. [19] [20] Los PTA orgánicos, incluidos los colorantes de moléculas pequeñas y los polímeros conjugados (CP), tienen buena biocompatibilidad y biodegradabilidad, pero mala fotoestabilidad. [19] Entre ellos, los colorantes de moléculas pequeñas, como la cianina , la porfirina y la ftalocianina , están limitados en el campo del tratamiento del cáncer debido a su susceptibilidad al fotoblanqueo y su mala capacidad de enriquecimiento tumoral. [19] Los polímeros conjugados con un gran esqueleto conjugado π−π y una alta estructura de deslocalización de electrones muestran potencial para PTT debido a su fuerte absorción NIR, excelente fotoestabilidad , baja citotoxicidad , PCE excepcional, buena dispersabilidad en medio acuoso, mayor acumulación en el sitio del tumor y largo tiempo de circulación sanguínea. [18] [19] [20] [21] Además, los polímeros conjugados se pueden combinar fácilmente con otros agentes de imagenología y fármacos para construir nanomateriales multifuncionales para una terapia selectiva y sinérgica del cáncer. [18]
Los CP utilizados para el PTT tumoral incluyen principalmente polianilina (PANI), polipirrol (PPy), politiofeno (PTh), polidopamina (PDA), polímeros conjugados donante-aceptor (DA) y poli(3,4-etilendioxitiofeno):poli(4-estirenosulfonato) ( PEDOT:PSS ). [18] [19]
El proceso no radiactivo para la generación de calor de los PTA orgánicos es diferente al de los PTA inorgánicos como los metales y semiconductores, que está relacionado con la resonancia plasmónica de superficie . [22] Como se muestra en la figura, los polímeros conjugados primero se activan al estado excitado (S1) bajo irradiación de luz y luego el estado excitado (S1) se desintegra de nuevo al estado fundamental (S0) a través de tres procesos: (I) emisión de un fotón ( fluorescencia ), (II) cruce entre sistemas y (III) relajación no radiactiva (generación de calor). [22] Debido a que estas tres vías de desintegración de S1 de nuevo a S0 suelen ser competitivas en materiales fotosensibles, la emisión de luz y el cruce entre sistemas deben reducirse de manera eficiente para aumentar la generación de calor y mejorar la eficiencia de conversión fototérmica. [18] [22] Por un lado, en el caso de los polímeros conjugados, sus estructuras únicas dan lugar a un apilamiento cerrado de los sensibilizadores moleculares con colisiones intermoleculares muy frecuentes que pueden extinguir eficazmente la fluorescencia y el cruce entre sistemas, y así mejorar el rendimiento de la relajación no radiactiva. [22] Por otro lado, en comparación con las moléculas fototerapéuticas monoméricas, los polímeros conjugados poseen una mayor estabilidad in vivo frente al desmontaje y el fotoblanqueo , un mayor tiempo de circulación sanguínea y una mayor acumulación en el sitio del tumor debido al efecto mejorado de permeabilidad y retención (EPR) . [22] Por lo tanto, los polímeros conjugados tienen una alta eficiencia de conversión fototérmica y una gran cantidad de generación de calor. Una de las ecuaciones más utilizadas para calcular la eficiencia de conversión fototérmica (η) de los PTA orgánicos es la siguiente:
η = (hAΔΤ máx -Qs)/I(1-10 -Aλ )
donde h es el coeficiente de transferencia de calor, A es el área de superficie del recipiente, ΔΤ max significa el cambio máximo de temperatura en la solución, A λ significa la absorbancia de luz, I es la densidad de potencia del láser y Qs es el calor asociado con la absorbancia de luz del solvente. [23]
Además, se han diseñado varios métodos eficientes, especialmente la estrategia de donante-aceptor (DA), para mejorar la eficiencia de conversión fototérmica y la generación de calor de polímeros conjugados. [18] El sistema de ensamblaje DA en los polímeros conjugados contribuye a una fuerte transferencia de electrones intermoleculares del donante al aceptor, lo que genera una eficiente extinción de la fluorescencia y el cruce entre sistemas, y una mejor generación de calor. [22] Además, la brecha HOMO-LUMO de los polímeros conjugados D-A se puede ajustar fácilmente cambiando la selección de las fracciones de donante de electrones (ED) y aceptor de electrones (EA), y así se pueden desarrollar polímeros estructurados D-A con una brecha de banda extremadamente baja para mejorar la absorción NIR y la eficiencia de conversión fototérmica de los CP. [19] [21]
La polianilina (PANI) es uno de los primeros tipos de polímeros conjugados informados para el PTT tumoral. [19] [24] [20] [21] [25] [26]
El polipirrol (PPy) es adecuado para aplicaciones de PTT debido a su fuerte absorbancia NIR, gran PCE, estabilidad y biocompatibilidad. [21] Los experimentos in vivo muestran que los tumores tratados con nanopartículas de PPy podrían eliminarse de manera efectiva bajo la irradiación de un láser de 808 nm (1 W cm −2 , 5 min). [27] Las nanocapas de PPy exhiben una prometedora capacidad de ablación fototérmica hacia células cancerosas en la ventana NIR II para PTT de tejido profundo. [28]
Las nanopartículas de PPy y sus nanomateriales derivados también se pueden combinar con agentes de contraste de imágenes y diversos fármacos para construir aplicaciones teranósticas multifuncionales en PTT guiada por imágenes y tratamiento sinérgico, incluyendo imágenes fluorescentes, imágenes por resonancia magnética (IRM), imágenes fotoacústicas (PA), tomografía computarizada (TC), terapia fotodinámica (TFD), quimioterapia, etc. [19] Por ejemplo, el PPy se ha utilizado para encapsular nanopartículas de óxido de hierro ultrapequeñas (IONP) y finalmente desarrollar nanopartículas de IONP@PPy para PTT guiada por imágenes de RM y PA in vivo. [29] Los nanocompuestos de polipirrol (I-PPy) se han investigado para PTT tumoral guiada por imágenes de TC. [30]
El politiofeno (PTh) y sus polímeros derivados también son un tipo de polímeros conjugados para PTT. Los polímeros basados en politiofeno suelen mostrar una excelente fotoestabilidad , una gran capacidad de captación de luz, una síntesis sencilla y una funcionalización sencilla con diferentes sustituyentes. [21]
El copolímero conjugado (C3) con prometedoras propiedades fototérmicas se puede preparar uniendo la bisimida del ácido 2-N,N′-bis(2-(etilo)hexil)-perileno-3,4,9,10-tetracarboxílico a un oligómero de tienilvinileno. El C3 se coprecipitó con PEG-PCL y verde de indocianina (ICG) para obtener nanopartículas de PEG-PCL-C3-ICG para la terapia fototérmica/fotodinámica guiada por fluorescencia contra el carcinoma oral de células escamosas (OSCC). [31] Un polímero conjugado biodegradable PLGA-PEGilado DPPV (poli{2,2′-[(2,5-bis(2-hexildecil)-3,6-dioxo-2,3,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]-pirrol-1,4-diil)-ditiofeno]-5,5′-diil-alt-vinileno) para PTT guiado por PA con PCE 71% (@ 808 nm, 0,3 W cm−2). Los enlaces de vinilo en la cadena principal mejoran la biodegradabilidad, la biocompatibilidad y la eficiencia de conversión fototérmica de los CP. [32]
La dopamina es uno de los neurotransmisores del cuerpo que ayuda a las células a enviar impulsos. La polidopamina (PDA) se obtiene a través de la autoagregación de la dopamina para formar una sustancia similar a la melanina en condiciones alcalinas suaves. [33] La PDA tiene una fuerte absorción NIR, buena estabilidad fototérmica, excelente biocompatibilidad y biodegradabilidad , y alta eficiencia de conversión fototérmica. [34] Además, con una estructura conjugada π y diferentes grupos activos, la PDA se puede combinar fácilmente con varios materiales para lograr multifunción, como imágenes de fluorescencia , resonancia magnética , tomografía computarizada , PA, terapia dirigida, etc. [19] En vista de esto, la PDA y sus nanomateriales compuestos tienen una amplia perspectiva de aplicación en el campo biomédico. [ cita requerida ]
Las nanoesferas coloidales de dopamina y melanina son un agente terapéutico fototérmico de infrarrojo cercano eficaz para la terapia del cáncer in vivo. [23] El PDA también se puede modificar en la superficie de otros PTA, como nanobarras de oro y materiales a base de carbono, para mejorar la estabilidad y la eficiencia fototérmicas in vivo. [19] Por ejemplo, se han investigado las nanopartículas de oro puntiagudas modificadas con PDA (SGNP@PDA) para la terapia quimiofototérmica. [35]
Los polímeros conjugados donante-aceptor (D-A) se han investigado con fines medicinales. Los CP nano-PCPDTBT tienen dos fracciones: 2-etilhexil ciclopentaditiofeno y 2,1,3-benzotiadiazol. Cuando la solución de nanopartículas PCPDTBT (0,115 mg/ml) se expuso a un láser NIR de 808 nm (0,6 W/cm 2 ), la temperatura pudo aumentar en más de 30 °C. [36] Wang et al. diseñaron cuatro puntos de polímero conjugado estructurados DA (Pdots) que absorben NIR y que contienen unidades de dicetopirrolo-pirrol (DPP) y tiofeno como materiales fototérmicos efectivos con PCE hasta el 65 % para la terapia del cáncer in vivo. [37] Zhang et al. Los CP de DA PBIBDF-BT se construyeron utilizando el derivado de isoíndigo (BIBDF) y bitiofeno (BT) como EA y ED respectivamente. El PBIBDF-BT se modificó aún más con poli(etilenglicol)-bloque-poli(hexil etileno fosfato) (mPEG-b-PHEP) para obtener PBIBDF-BT@NP PPE con PCE del 46,7 % y alta estabilidad en el entorno fisiológico. [38] El grupo de Yang diseñó los CP de PBTPBF-BT, en los que las unidades de bis(5-oxotieno[3,2-b]pirrol-6-ilideno)-benzodifurandiona (BTPBF) y 3,3′-didodecil-2,2′-bitiofeno (BT) actúan como EA y ED respectivamente. Los CP de DA tienen un pico de absorción máximo a 1107 nm y una eficiencia de conversión fototérmica relativamente alta (66,4 %). [39] Pu et al. Sintetizaron los CP de DA PC70BM-PCPDTBT mediante nanoprecipitación de metil éster de ácido EA (6,6)-fenil-C71-butírico (PC70BM) y PCPDTBT ED (SP) para PTT guiado por PA. [40] Wang et al. desarrollaron los CP de DA TBDOPV-DT que contienen oligo(p-fenilenvinileno) basado en benzodifurandiona fusionado con tiofeno (TBDOPV) como unidad EA y 2,2′-bitiofeno (DT) como unidad ED. Los CP de TBDOPV-DT tienen una fuerte absorción a 1093 nm y logran una conversión fototérmica NIR-II altamente eficiente. [41]
El poli(3,4-etilendioxitiofeno):poli(4-estirenosulfonato) (PEDOT:PSS) se utiliza a menudo en electrónica orgánica y tiene una fuerte absorción NIR. En 2012, el grupo de Liu informó por primera vez sobre la nanopartícula polimérica PEDOT:PSS PEGilada (PEDOT:PSS-PEG) para la terapia fototérmica de infrarrojo cercano del cáncer. Las nanopartículas PEDOT:PSS-PEG tienen una alta estabilidad in vivo y una larga vida media en la circulación sanguínea de 21,4 ± 3,1 h. El PTT en animales no mostró efectos secundarios apreciables para la dosis probada y una excelente eficacia terapéutica bajo la irradiación láser de 808 nm. [42] Kang et al. sintetizaron nanopartículas de polímero magnetoconjugado de núcleo-capa MNP@PEDOT:PSS para PTT guiado por imágenes multimodales. [43] Además, las NP de PEDOT:PSS no solo pueden servir como PTA sino también como transportadores de fármacos para cargar varios tipos de fármacos, como SN38, fármacos de quimioterapia DOX y el agente fotodinámico clorina e6 (Ce6), logrando así una terapia sinérgica contra el cáncer. [44]