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TRIM5alfa

La proteína 5 que contiene un motivo tripartito, también conocida como proteína 88 del dedo RING, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TRIM5 . [5] La isoforma alfa de esta proteína, TRIM5α , es un factor de restricción de retrovirus , que media en un bloqueo temprano específico de la especie para la infección por retrovirus.

TRIM5α está compuesto por 493 aminoácidos que se encuentran en las células de la mayoría de los primates . TRIM5α es un factor inmunológico intrínseco importante en la defensa inmune innata contra los retrovirus, junto con la familia de proteínas APOBEC , [6] [7] teterina y TRIM22 .

Estructura

TRIM5α pertenece a la familia de proteínas TRIM (TRIM significa TRI partite M otif); Esta familia fue identificada por primera vez por Reddy en 1992 como un conjunto de proteínas que contienen un dominio de dedo de zinc tipo RING , un dominio de unión de zinc de caja B, seguido de una región en espiral . [8] TRIM5α lleva el dominio C-terminal PRY-SPRY o B30.2 además de los otros dominios.

Función y medio de acción.

Cuando un retrovirus ingresa al citosol de la célula huésped, anteriormente se creía que la cápside retroviral se descubría, aunque ahora se duda de esto (la teoría completa de la desrecubrimiento); más bien, se cree que la verdadera imagen es que la desrecubrimiento de la cápside efectivamente tiene lugar en el citosol, pero que es un proceso que tiene lugar progresivamente a medida que la cápside se acerca cada vez más al núcleo, aunque el proceso de desrecubrimiento generalmente, pero no siempre, se completa. en el núcleo. [9] Además, el genoma viral en la cápside se transcribe de manera inversa dentro de la cápside viral [10] para permitir la producción de viriones hijos.

TRIM5α está presente en el citosol. Reconoce motivos dentro de las proteínas de la cápside viral , lo que hace que TRIM5α sofoque la cápside viral (aún no sin recubrir) de manera tesiladora para formar una red hexagonal regular que se repite, estando dos lados de cada hexágono formados por dos radios de tres. trímero central y radial de vías [11] y, en consecuencia, mediante esa asfixia interferir con cualquier proceso de desrecubrimiento de la cápside viral , evitando así (1) prevenir el transporte del genoma viral al núcleo de la célula huésped y (2) también prevenir la transcripción inversa exitosa de ARN viral en una longitud de ADN que se unirá al genoma del huésped para permitir la expresión de proteínas virales mediante un proceso de transcripción. [12] [13] El mecanismo de acción exacto no se ha demostrado de manera concluyente, pero la proteína de la cápside de los virus restringidos (es decir, los virus que son objeto de la intervención TRIM5α) se elimina mediante degradación dependiente del proteosoma . [14] El TRIM5α, una vez formado en su red reticulatoria altamente regular, recluta ubiquitina para este propósito, que, a su vez, activa el proteosoma . [11]

Se sospecha la participación de otras proteínas celulares en la inhibición mediada por TRIM5α, pero aún no se ha demostrado. Sin embargo, la ciclofilina A es importante para la inhibición del VIH-1 por TRIM5α en especies de monos del Viejo Mundo. [15]

La "especificidad" de la restricción, es decir, si TRIM5α puede atacar un retrovirus determinado, está completamente determinada por la secuencia de aminoácidos del dominio C-terminal de la proteína, llamado dominio B30.2/PRY-SPRY. [16] El aminoácido 332, que se produce dentro de este dominio, parece desempeñar un papel fundamental en la determinación de la especificidad de la restricción de retrovirus. [17] [18]

Es posible que TRIM5α haya desempeñado un papel fundamental en el sistema de defensa inmunitario humano hace unos 4 millones de años, cuando el retrovirus PtERV1 infectaba a los antepasados ​​de los chimpancés modernos. [18] Si bien aún no se ha encontrado ningún rastro de PtERV1 en el genoma humano, se han encontrado alrededor de 130 rastros de ADN de PtERV1 en el genoma de los chimpancés modernos. Después de recrear parte del retrovirus PtERV1, se informó que TRIM5α evita que el virus ingrese a células humanas in vitro . Si bien este mecanismo de defensa celular pudo haber sido muy útil hace 4 millones de años ante una epidemia de PtERV1 , tiene el efecto secundario de dejar las células más susceptibles al ataque del retrovirus VIH-1. Recientemente, se han puesto en duda estas conclusiones. Mediante el uso de una cápside PtERV1, que produce partículas similares a virus con títulos más altos, Perez-Caballero et al. informaron que PtERV1 no está restringido por TRIM5α ni en humanos ni en chimpancés. [19]

Significación clínica

Los macacos Rhesus , una especie de monos del Viejo Mundo , parecían ser casi completamente resistentes al VIH-1, el virus que causa el SIDA en los humanos. [20] La versión de TRIM5α de los macacos Rhesus era muy rápida y tenía una afinidad lo suficientemente alta por la cápsula del VIH entrante como para poder unirse y degradarla rápidamente para que el virus fuera neutralizado.

Los humanos también tienen un TRIM5α, pero no está lo suficientemente sintonizado para mediar una respuesta suficiente. Sin embargo, la versión humana de TRIM5α puede inhibir cepas del virus de la leucemia murina (MLV) [21] [22], así como el virus de la anemia infecciosa equina (EIAV). [23] [24]

Antes del descubrimiento de TRIM5α como proteína antiviral, el fenotipo de inhibición se había descrito y denominado Ref1 (en células humanas) y Lv1 (en células de mono). Esta terminología ahora está en gran medida abandonada.

Se aisló una proteína relacionada, denominada TRIMCyp (o TRIM5-CypA), en el mono búho , una especie de mono del Nuevo Mundo , y se demostró que inhibe potentemente la infección por VIH-1. [25] Una proteína similar ha surgido de forma independiente en monos del Viejo Mundo y ha sido identificada en varias especies de macacos. [26] [27]

Recientemente se describió que la estimulación del inmunoproteasoma mediada por interferón-α permite que TRIM5α humano inhiba eficazmente la síntesis e infección del ADN del VIH-1, dependiente de la cápside. [28]

notas y referencias

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