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ADÁN17

La desintegrina y metaloproteasa 17 ( ADAM17 ), también llamada TACE ( enzima convertidora del factor de necrosis tumoral α ), es una enzima de 70 kDa que pertenece a la familia de proteínas ADAM de desintegrinas y metaloproteasas , activada por la presentación de sustrato .

Estructura

ADAM17 es un polipéptido de 824 aminoácidos . [5] [6]

ADAM17 tiene una estructura multidominio que incluye un dominio pro, un dominio de metaloproteasa, un dominio de desintegrina , un dominio rico en cisteína, un dominio similar a EGF, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. [7] [8] [9] El dominio de metaloproteasa es responsable de la actividad catalítica de la enzima, escindiendo proteínas unidas a la membrana, incluidas citocinas como TNF-alfa, para liberar sus formas solubles. Los dominios de desintegrina y rico en cisteína están implicados en la adhesión celular y la interacción con las integrinas, mientras que el dominio transmembrana ancla la proteína en la membrana. La cola citoplasmática está involucrada en la señalización intracelular y las interacciones proteína-proteína. La actividad de ADAM17 está estrechamente regulada a través de múltiples mecanismos, incluida la eliminación de su dominio pro e interacciones con proteínas reguladoras como los TIMP (inhibidores tisulares de metaloproteinasas). [10]

Función

Se entiende que ADAM17 está implicada en el procesamiento del factor de necrosis tumoral alfa ( TNF-α ) en la superficie de la célula y desde dentro de las membranas intracelulares de la red trans-Golgi . Este proceso, que también se conoce como "desprendimiento", implica la escisión y liberación de un ectodominio soluble de proproteínas unidas a la membrana (como pro-TNF-α), y es de importancia fisiológica conocida. ADAM17 fue la primera " sheddasa " en ser identificada, y también se entiende que desempeña un papel en la liberación de una variedad diversa de citocinas ancladas a la membrana , moléculas de adhesión celular , receptores , ligandos y enzimas.

La clonación del gen TNF-α reveló que codifica un pro-polipéptido transmembrana tipo II de 26 kDa que se inserta en la membrana celular durante su maduración. En la superficie celular, el pro-TNF-α es biológicamente activo y es capaz de inducir respuestas inmunes a través de la señalización intercelular yuxtacrina . Sin embargo, el pro-TNF-α puede sufrir una escisión proteolítica en su enlace amida Ala76-Val77, que libera un dominio extracelular soluble de 17 kDa ( ectodominio ) de la molécula de pro-TNF-α. Este ectodominio soluble es la citocina comúnmente conocida como TNF-α, que es de importancia fundamental en la señalización paracrina. Esta liberación proteolítica de TNF-α soluble es catalizada por ADAM17.

ADAM17 puede desempeñar un papel destacado en la vía de señalización de Notch , durante la liberación proteolítica del dominio intracelular de Notch (del receptor Notch1) que se produce tras la unión del ligando. ADAM17 también regula la vía de señalización de la MAP quinasa regulando el desprendimiento del ligando EGFR anfiregulina en la glándula mamaria. [11] ADAM17 también tiene un papel en el desprendimiento de L-selectina , una molécula de adhesión celular . [12]

Activación

Se especula que la localización de ADAM17 es un determinante importante de la actividad de desprendimiento. Clásicamente se ha entendido que el procesamiento de TNF-α ocurre en la red trans-Golgi y está estrechamente relacionado con el transporte de TNF-α soluble a la superficie celular. El desprendimiento también está asociado con la agrupación de ADAM17 con su sustrato, TNF unido a la membrana, en balsas lipídicas. [13] El proceso general se denomina presentación de sustrato y está regulado por el colesterol. La investigación también sugiere que la mayoría de ADAM17 endógeno maduro puede estar localizado en un compartimento perinuclear, con solo una pequeña cantidad de TACE presente en la superficie celular. La localización de ADAM17 maduro en un compartimento perinuclear, por lo tanto, plantea la posibilidad de que el desprendimiento de ectodominio mediado por ADAM17 también pueda ocurrir en el entorno intracelular, en contraste con el modelo convencional.

Se ha documentado que la ADAM17 funcional se expresa de forma ubicua en el colon humano , con una mayor actividad en la mucosa colónica de pacientes con colitis ulcerosa , una forma principal de enfermedad inflamatoria intestinal . Otros experimentos también han sugerido que la expresión de ADAM17 puede verse inhibida por el etanol . [14]

Interacciones

Se ha demostrado que ADAM17 interactúa con:

Importancia clínica

Adam17 puede facilitar la entrada del virus SARS-CoV-2 , posiblemente al permitir la fusión de partículas virales con la membrana citoplasmática. [20] Adam17 tiene una actividad de escisión de ACE2 similar a TMPRSS2 , pero al formar ACE2 soluble, Adam17 puede en realidad tener el efecto protector de bloquear las partículas virales circulantes del SARS-CoV-2. [20]

La actividad de la sheddasa Adam17 puede contribuir a la inflamación causada por COVID-19 mediante la escisión del receptor de TNF-α e interleucina-6 . [20]

Recientemente, se descubrió que ADAM17 es un mediador crucial de la resistencia a la radioterapia. La radioterapia puede inducir un aumento dependiente de la dosis de la escisión mediada por furina de la proforma de ADAM17 a ADAM17 activa, lo que da como resultado una mayor actividad de ADAM17 in vitro e in vivo. También se demostró que la radioterapia activa ADAM17 en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, lo que da como resultado la eliminación de múltiples factores de supervivencia, la activación de la vía del factor de crecimiento y la resistencia al tratamiento inducida por radioterapia. [21]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000151694 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000052593 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Black RA, Rauch CT, Kozlosky CJ, Peschon JJ, Slack JL, Wolfson MF, et al. (febrero de 1997). "Una desintegrina de metaloproteinasa que libera el factor de necrosis tumoral alfa de las células". Nature . 385 (6618): 729–733. Bibcode :1997Natur.385..729B. doi :10.1038/385729a0. PMID  9034190. S2CID  4251053.
  6. ^ Moss ML, Jin SL, Milla ME, Bickett DM, Burkhart W, Carter HL, et al. (febrero de 1997). "Clonación de una metaloproteinasa desintegrina que procesa el factor de necrosis tumoral alfa precursor". Nature . 385 (6618): 733–736. Bibcode :1997Natur.385..733M. doi :10.1038/385733a0. PMID  9034191. S2CID  4335616.
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Lectura adicional

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