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Proteína de unión al ADN TAR 43

La proteína de unión al ADN TAR 43 ( TDP-43 , proteína de unión al ADN de respuesta transactiva de 43  kDa ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TARDBP . [5]

Estructura

TDP-43 tiene una longitud de 414 residuos de aminoácidos . Consta de 4 dominios : un dominio N-terminal que abarca los residuos 1-76 (NTD) con un pliegue bien definido que se ha demostrado que forma un dímero u oligómero ; [6] [7] Se requieren 2 motivos de reconocimiento de ARN plegado altamente conservados que abarcan los residuos 106-176 (RRM1) y 191-259 (RRM2), respectivamente, para unirse al ARN y al ADN diana ; [8] un dominio C-terminal no estructurado que abarca los residuos 274-414 (CTD), que contiene una región rica en glicina , participa en las interacciones proteína-proteína y alberga la mayoría de las mutaciones asociadas con la esclerosis lateral amiotrófica familiar . [9]

Se ha purificado toda la proteína desprovista de grandes etiquetas solubilizantes. [10] La proteína de longitud completa es un dímero. [10] El dímero se forma debido a una autointeracción entre dos dominios NTD, [6] [7] donde la dimerización se puede propagar para formar oligómeros de orden superior. [6]

La secuencia de proteínas también tiene una señal de localización nuclear (NLS, residuos 82–98), una señal de exportación nuclear anterior (residuos NES 239–250) y 3 supuestos sitios de escisión de caspasa-3 (residuos 13, 89, 219). [10]

En diciembre de 2021 se resolvió la estructura de TDP-43 con crio-EM [11] [12] pero poco después se argumentó que en el contexto de FTLD-TDP la proteína involucrada podría ser TMEM106B (que también se resolvió con crio-EM). EM), en lugar de TDP-43. [13] [14]

Dominio N-Terminal (NTD)

El NTD ubicado entre los residuos 1 y 76 está involucrado en la polimerización del TDP-43 . [15] De hecho, los dímeros se forman mediante interacciones directas entre NTD, y el polímero así obtenido permite el empalme previo al ARNm . [16] Sin embargo, una mayor oligomerización produce acumulaciones más tóxicas. Este proceso de polimerización en dímeros, formas más grandes o simplemente monómeros estabilizantes depende del equilibrio conformacional del TDP-43 entre monómeros, homodímeros y oligómeros. Por lo tanto, en las células enfermas de TDP-43 , la sobreexpresión de TDP-43 conduce a que el NTD muestre una alta propensión a agregarse. Por el contrario, en las células normales, los niveles normales de TDP-43 permiten el NTD plegado, impidiendo la formación de agregados y polímeros.

Más recientemente, se descubrió que este dominio tiene una estructura similar a la ubiquitina . Tiene un 27,6% de homología con la ubiquitina-1 y una forma β 1-β2- α 1-β3-β4-β5-β6 + 2* SO 4 2- . [17] Los dominios similares a la ubiquitina suelen estar asociados con una mayor afinidad por el ARN / ADN . Sin embargo, en el caso único del TDP-43, el NTD similar a la ubiquitina se une directamente al ADNss . Esta interacción permite que el equilibrio conformacional citado anteriormente se desplace hacia formas no agregadas. [18]

El dominio que se extiende desde [1,80] tiene una estructura similar a un solenoide que impide estéricamente las interacciones entre regiones C-term propensas a la agregación. [dieciséis]

Todo esto plantea la posibilidad de que NTD y los motivos de reconocimiento de ARN (definidos más adelante) puedan interactuar cooperativamente con los ácidos nucleicos para realizar las funciones fisiológicas del TDP-43. [19]

Señal de localización mitocondrial

Hay seis señales de localización mitocondrial [20] que se tienen en cuenta en la secuencia de aminoácidos de TDP-43 , aunque sólo M1, M3 y M5 demostraron ser esenciales para la localización mitocondrial. De hecho, su ablación conduce a una localización mitocondrial disminuida.

Estas secuencias de localización se encuentran en los siguientes aminoácidos:

M1: [35, 41], M2: [105, 112], M3: [146-150], M4: [228, 235], M5: [294, 300], M6: [228, 236].

Señal de localización nuclear (NLS)

El dominio de la señal de localización nuclear (NLS) que se encuentra entre los residuos 82 y 98 es de importancia crítica en la ELA , como lo demuestra el agotamiento o las mutaciones (en particular, A90V) de este dominio, que causan la pérdida de función del núcleo y promueven la agregación, dos procesos que probablemente conduzcan a la ganancia tóxica de función del TDP-43. [dieciséis]

Por lo tanto, es de suma importancia señalar que la localización nuclear de TDP-43 es absolutamente crítica para que cumpla sus funciones fisiológicas. [19]

Motivo de reconocimiento de ARN

El motivo de reconocimiento de ARN oscila entre los residuos 105 y 181; al igual que muchos hnRNP , los RRM de TDP-43 abarcan motivos altamente conservados de primordial importancia para cumplir su función. Ambos RRM siguen este patrón: β1-α1-β2-β3-α2-β4-β5, [16] que les permite unirse tanto al ARN como al ADN en repeticiones U G / T G de 3'UTR (regiones terminales no traducidas) final del ARNm /ADN. [15]

Estas secuencias garantizan principalmente el procesamiento del ARNm, la exportación del ARN y la estabilización del ARN. Es en particular gracias a estas secuencias que TDP-43 se une de manera importante a su propio ARNm y regula su propia solubilidad y polimerización .

RRM2

RRM2 se extiende entre los residuos 181 y 261. En condiciones patológicas, se une notablemente a p65/NF-kB , un factor implicado en la apoptosis y, por lo tanto, es un objetivo terapéutico potencial. Además, puede sufrir una mutación, D169G, que altera un sitio de escisión clave para regular la formación de inclusiones tóxicas. [21]

Señal de exportación nuclear (NES)

La señal de exportación nuclear se encuentra entre los residuos 239 y 251. La secuencia probablemente desempeña un papel en la función de transporte del TDP-43 y se descubrió recientemente utilizando un algoritmo de predicción. [22]

Dominio C-terminal (CTD) rico en glicina desordenado

El dominio C-terminal rico en glicina desordenada se encuentra entre los residuos 277 y 414. Al igual que otras 70 proteínas de unión a ARN , TDP-43 tiene un dominio rico en Q / N [344, 366] que se asemeja a la secuencia de priones de levadura . Esta secuencia se denomina dominio similar a prión (PLD). [23]

Los PLD son secuencias de baja complejidad que, según se ha informado, median en la regulación genética a través de la transición de fase líquido-líquido (LLP), impulsando así el ensamblaje de gránulos de RNP. [16] Se cree que la formación de estos gránulos de RNP microscópicamente visibles induce un proceso de regulación genética más eficaz. [24]

Se observa aquí que las LLP son fenómenos reversibles de desmezclar una solución en dos fases líquidas distintas, formando así gránulos.

Recientemente se han identificado mutaciones dentro de la región rica en glicina (GRR) de las proteínas TDP-43 como asociadas que pueden contribuir a diversas enfermedades neurodegenerativas, siendo la NDD más notable y común la ELA; aproximadamente el 10 % de las mutaciones que causan la ELA familiar están acreditadas con la Proteína TDP-43 [25]

A menudo se informa que este CTD desempeña un papel importante en el comportamiento patogénico de TDP-43:

Los gránulos de RNP podrían desempeñar un papel en la respuesta al estrés y, por lo tanto, el envejecimiento o la persistencia del estrés podrían llevar a que los LLP se conviertan en una separación irreversible de fase líquida-sólida, agregados patológicos que se encuentran especialmente en las neuronas de ELA . [26]

La estructura desorganizada de CTD puede convertirse en una estructura rica en láminas beta similar a amiloide, lo que hace que adopte propiedades similares a las de priones . [dieciséis]

Además, los CTF son un fabricante común en las neuronas enfermas y se dice que son de alta toxicidad.

Sin embargo, cabe señalar que algunos puntos no siempre son consensuados. De hecho, debido a su estructura hidrófoba , el TDP-43 puede ser difícil de analizar y algunas partes siguen siendo algo vagas. Los sitios precisos de fosforilación , metilación o incluso de unión son todavía un poco difíciles de alcanzar. [dieciséis]

Función

TDP-43 es un represor transcripcional que se une al ADN TAR cromosómicamente integrado y reprime la transcripción del VIH-1 . Además, esta proteína regula el empalme alternativo del gen CFTR . En particular, TDP-43 es un factor de empalme que se une a la unión intrón8/exón9 del gen CFTR y a la región intrón2/exón3 del gen apoA-II. [27] [28] Un pseudogén similar está presente en el cromosoma 20. [29]

Se ha demostrado que TDP-43 se une tanto al ADN como al ARN y tiene múltiples funciones en la represión transcripcional, el empalme de pre-ARNm y la regulación traduccional. Un trabajo reciente ha caracterizado los sitios de unión de todo el transcriptoma y revela que miles de ARN están unidos por TDP-43 en las neuronas. [30]

TDP-43 se identificó originalmente como un represor transcripcional que se une al ADN del elemento de respuesta de activación trans (TAR) cromosómicamente integrado y reprime la transcripción del VIH-1 . [5] También se informó que regula el empalme alternativo del gen CFTR y el gen apoA-II . [31] [32]

En las neuronas motoras espinales, también se ha demostrado que TDP-43 en humanos es una proteína de unión a ARNm de neurofilamento de bajo peso molecular (hNFL). [22] También ha demostrado ser un factor de respuesta a la actividad neuronal en las dendritas de las neuronas del hipocampo, lo que sugiere posibles funciones en la regulación de la estabilidad, el transporte y la traducción local del ARNm en las neuronas. [33]

Se ha demostrado que los iones de zinc son capaces de inducir la agregación de TDP-43 endógeno en las células. [34] Además, el zinc podría unirse al dominio de unión al ARN de TDP-43 e inducir la formación de agregados similares a amiloide in vitro. [35]

reparación de ADN

La proteína TDP-43 es un elemento clave de la vía enzimática de unión de extremos no homólogos (NHEJ) que repara las roturas de doble cadena del ADN (DSB) en neuronas motoras derivadas de células madre pluripotentes . [36] TDP-43 se recluta rápidamente en los DSB, donde actúa como andamio para el reclutamiento adicional del complejo de proteína XRCC4 - ADN ligasa que luego actúa para sellar las roturas del ADN. En las neuronas motoras derivadas de células madre neurales humanas con depleción de TDP-43, así como en muestras de médula espinal de pacientes esporádicos con ELA, hay una acumulación significativa de DSB y niveles reducidos de NHEJ. [36]

Significación clínica

Una forma hiperfosforilada , ubiquitinada y escindida de TDP-43, conocida como TDP43 patológica, es la principal proteína patológica en la demencia frontotemporal con ubiquitina positiva, tau y alfa-sinucleína negativa (FTLD-TDP, anteriormente denominada FTLD). -U [37] ) y en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [38] [39] También se han identificado niveles elevados de la proteína TDP-43 en personas diagnosticadas con encefalopatía traumática crónica , y también se ha asociado con ELA, lo que lleva a la inferencia de que los atletas que han experimentado múltiples conmociones cerebrales y otros tipos de lesiones en la cabeza tienen un mayor riesgo de sufrir encefalopatía y enfermedad de la neurona motora (ELA). [40] Las anomalías de TDP-43 también ocurren en un subconjunto importante de pacientes con enfermedad de Alzheimer , lo que se correlaciona con índices de características clínicas y neuropatológicas. [41] El TDP-43 mal plegado se encuentra en el cerebro de adultos mayores de 85 años con encefalopatía por TDP-43 relacionada con la edad con predominio límbico (LATE), una forma de demencia. Se han desarrollado nuevos anticuerpos monoclonales, 2G11 y 2H1, para especificar diferentes tipos de inclusión de TDP-43 que ocurren en enfermedades neurodegenerativas, sin depender de epítopos hiperfosforilados. [42] Estos anticuerpos se generaron contra un epítopo dentro del dominio RRM2 (residuos de aminoácidos 198–216). [42]

El VIH -1, el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), contiene un genoma de ARN que produce un ADN cromosómicamente integrado durante el ciclo replicativo. La activación de la expresión del gen VIH-1 por el transactivador "Tat" depende de un elemento regulador de ARN (TAR) situado "aguas abajo" (es decir, que se va a transcribir en un momento posterior) del sitio de inicio de la transcripción.

Las mutaciones en el gen TARDBP están asociadas con trastornos neurodegenerativos que incluyen la degeneración del lóbulo frontotemporal y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). [43] En particular, se están estudiando las funciones de los mutantes TDP-43 M337V y Q331K en la ELA. [44] [45] [46] Si bien la aberrante mala localización y agregación citoplasmática de TDP-43 caracteriza a FTLD con patología TDP-43 (FTLD-TDP), trabajos recientes sugieren que las fibrillas de amiloide que se encuentran en los cerebros humanos de FTLD-TDP están compuestas de fibras transmembrana. proteína lisosomal TMEM106b en lugar de TDP-43. [47] La ​​patología citoplasmática TDP-43 es la característica histopatológica dominante de la proteinopatía multisistémica . [48] ​​El dominio N-terminal, que contribuye de manera importante a la agregación de la región C-terminal, tiene una estructura novedosa con dos bucles cargados negativamente. [49] Un estudio reciente ha demostrado que el estrés celular puede desencadenar la mala localización citoplásmica anormal de TDP-43 en las neuronas motoras espinales in vivo, lo que proporciona información sobre cómo la patología de TDP-43 puede desarrollarse en pacientes con ELA esporádica. [50]

Cifras

(A) Estructura de la proteína TAR de unión al ADN 43 (TDP-43). La proteína TDP-43 contiene 414 aminoácidos y consta de una región N-terminal con una señal de localización nuclear (NLS). Además, la proteína consta de dos motivos de reconocimiento de ARN (RRM1 y RRM2), una señal de exportación nuclear (NES) y un dominio C-terminal con regiones ricas en glutamina/asparagina (Q/N) y ricas en glicina. También son evidentes motivos de localización mitocondrial (M1; M3; M5). Las mutaciones patógenas se localizan predominantemente dentro de la región C-terminal que puede exhibir propiedades similares a las de los priones. Los números representan longitudes de aminoácidos.
(B) La proteína TDP-43 es fundamental para mediar el metabolismo del ARN. En el núcleo, TDP-43 es importante para la transcripción y el empalme del ARN mensajero (ARNm), así como para mantener la estabilidad del ARN (pA) y su transporte al núcleo. Además, TDP-43 regula la biogénesis de microARN (miARN) y el procesamiento de ARN largo no codificante (lncARN). Aunque se encuentra predominantemente dentro del núcleo, el TDP-43 se desplaza entre el núcleo y el citoplasma. En el citoplasma, TDP-43 participa en la estabilidad del ARNm, la traducción, la formación de estrés y los gránulos de transporte de ribonucleoproteína (RNP). De una revisión de de Boer et al., 2020. [51]

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Otras lecturas

enlaces externos

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