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Proteína quinasa tirosina CSK

La proteína quinasa tirosina CSK, también conocida como quinasa Src C-terminal, es una enzima que, en los seres humanos, está codificada por el gen CSK . [5] Esta enzima fosforila los residuos de tirosina ubicados en el extremo C-terminal de las quinasas de la familia Src (SFK), incluidas SRC , HCK , FYN , LCK , LYN y YES1 . [6] [7]

Función

Esta proteína quinasa tirosina no receptora desempeña un papel importante en la regulación del crecimiento celular , la diferenciación, la migración y la respuesta inmune . CSK actúa suprimiendo la actividad de la familia Src de proteínas quinasas mediante la fosforilación de los miembros de la familia Src en un sitio de cola C-terminal conservado en Src. [8] [9] [10] [11] Tras la fosforilación por otras quinasas , los miembros de la familia Src participan en interacciones intramoleculares entre la cola de fosfotirosina y el dominio SH2 que dan como resultado una conformación inactiva. Para inhibir las SFK, CSK se recluta a la membrana plasmática mediante la unión a proteínas transmembrana o proteínas adaptadoras ubicadas cerca de la membrana plasmática y, en última instancia, suprime la señalización a través de varios receptores de superficie, incluido el receptor de células T (TCR) y el receptor de células B (BCR) mediante la fosforilación y el mantenimiento inactivo de varias moléculas efectoras. [6] [7]

Papel en el desarrollo y la regulación

La proteína quinasa tirosina CSK participa en las siguientes cascadas de desarrollo, metabólicas y de transducción de señales :

Organización de uniones adherentes , coagulación sanguínea, desarrollo cerebral, diferenciación celular, migración celular, respuesta celular al estímulo de la hormona peptídica, desarrollo del sistema nervioso central, vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico, respuesta inmune innata, morfogénesis del epitelio , regulación de la resorción ósea , regulación negativa de la proliferación celular, regulación negativa de la cascada ERK1 y ERK2 , regulación negativa del transporte de proteínas de Golgi a la membrana plasmática, regulación negativa de la producción de interleucina-6 , regulación negativa de la actividad de la quinasa, regulación negativa de la eliminación de partículas de lipoproteínas de baja densidad , regulación negativa de la fagocitosis , diferenciación de dendrocitos, autofosforilación de peptidil-tirosina, activación plaquetaria, regulación positiva de la actividad de la quinasa MAP , regulación de la proliferación celular, regulación de la producción de citoquinas , regulación de la vía de señalización estimuladora mediada por el receptor Fc , coestimulación de células T , vía de señalización del receptor de células T. [12]

Expresión y localización subcelular

La CSK se expresa en los pulmones y los macrófagos, así como en varios otros tejidos. [13] La tirosina quinasa CSK está presente principalmente en el citoplasma, pero también se encuentra en las balsas lipídicas que forman la unión entre células. [12]

Mutaciones

Importancia clínica

La interacción de Csk con una fosfatasa ("Lyp", producto genético de PTPN22 ) posiblemente esté asociada con el aumento de enfermedades autoinmunes asociadas con mutaciones de PTPN22 . [16]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000103653 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000032312 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ "Entrez Gene: C-src tirosina quinasa" . Consultado el 11 de julio de 2013 .
  6. ^ ab Bergman M, Mustelin T, Oetken C, Partanen J, Flint NA, Amrein KE, Autero M, Burn P, Alitalo K (agosto de 1992). "La tirosina quinasa p50csk humana fosforila p56lck en Tyr-505 y regula negativamente su actividad catalítica". The EMBO Journal . 11 (8): 2919–24. doi :10.1002/j.1460-2075.1992.tb05361.x. PMC 556773 . PMID  1639064. 
  7. ^ ab Sun G, Budde RJ (septiembre de 1997). "Expresión, purificación y caracterización inicial de la proteína tirosina quinasa Yes humana a partir de un sistema de expresión bacteriano". Archivos de bioquímica y biofísica . 345 (1): 135–42. doi :10.1006/abbi.1997.0236. PMID  9281320.
  8. ^ Nada S, Okada M, MacAuley A, Cooper JA, Nakagawa H (mayo de 1991). "Clonación de un ADN complementario para una proteína tirosina quinasa que fosforila específicamente un sitio regulador negativo de p60c-src". Nature . 351 (6321): 69–72. Bibcode :1991Natur.351...69N. doi :10.1038/351069a0. PMID  1709258. S2CID  4363527.
  9. ^ Nada S, Yagi T, Takeda H, Tokunaga T, Nakagawa H, Ikawa Y, Okada M, Aizawa S (junio de 1993). "Activación constitutiva de quinasas de la familia Src en embriones de ratón que carecen de Csk". Celúla . 73 (6): 1125–35. doi :10.1016/0092-8674(93)90642-4. PMID  8513497. S2CID  37988394.
  10. ^ Chong YP, Chan AS, Chan KC, Williamson NA, Lerner EC, Smithgall TE, Bjorge JD, Fujita DJ, Purcell AW, Scholz G, Mulhern TD, Cheng HC (noviembre de 2006). "C-terminal Src quinasa homóloga quinasa (CHK), un inhibidor único que inactiva múltiples conformaciones activas de la familia Src tirosina quinasas". The Journal of Biological Chemistry . 281 (44): 32988–99. doi : 10.1074/jbc.M602951200 . PMC 4281726 . PMID  16959780. 
  11. ^ Chong YP, Mulhern TD, Cheng HC (septiembre de 2005). "Cinasa Src C-terminal (CSK) y cinasa homóloga a CSK (CHK): reguladores negativos endógenos de las cinasas proteínicas de la familia Src". Factores de crecimiento . 23 (3): 233–44. doi :10.1080/08977190500178877. PMID  16243715. S2CID  38227036.
  12. ^ ab Número de acceso al recurso proteico universal P41240 para "Tyrosine-protein kinase CSK" en UniProt .
  13. ^ Bräuninger A, Holtrich U, Strebhardt K, Rübsamen-Waigmann H (enero de 1992). "Aislamiento y caracterización de un gen humano que codifica una nueva subclase de proteínas tirosina quinasas". Gene . 110 (2): 205–11. doi :10.1016/0378-1119(92)90649-a. PMID  1371489.
  14. ^ ab Joukov V, Vihinen M, Vainikka S, Sowadski JM, Alitalo K, Bergman M (marzo de 1997). "Identificación de sitios de fosforilación de tirosina de csk y un residuo de tirosina importante para la estructura del dominio de la quinasa". The Biochemical Journal . 322 (3): 927–35. doi :10.1042/bj3220927. PMC 1218276 . PMID  9148770. 
  15. ^ Vang T, Torgersen KM, Sundvold V, Saxena M, Levy FO, Skålhegg BS, Hansson V, Mustelin T, Taskén K (febrero de 2001). "La activación de la Src quinasa COOH-terminal (Csk) por la proteína quinasa dependiente de AMPc inhibe la señalización a través del receptor de células T". La Revista de Medicina Experimental . 193 (4): 497–507. doi :10.1084/jem.193.4.497. PMC 2195911 . PMID  11181701. 
  16. ^ Fiorillo E, Orrú V, Stanford SM, Liu Y, Salek M, Rapini N, Schenone AD, Saccucci P, Delogu LG, Angelini F, Manca Bitti ML, Schmedt C, Chan AC, Acuto O, Bottini N (agosto de 2010). "La variación de PTPN22 R620W asociada a enfermedades autoinmunes reduce la fosforilación de la fosfatasa linfoide en un residuo de tirosina inhibidor". The Journal of Biological Chemistry . 285 (34): 26506–18. doi : 10.1074/jbc.M110.111104 . PMC 2924087 . PMID  20538612. 

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