stringtranslate.com

Suavizado

Smoothened es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SMO . Smoothened es un receptor acoplado a proteína G de clase Frizzled (clase F) [5] [6] que es un componente de la vía de señalización hedgehog y se conserva desde las moscas hasta los humanos. Es el objetivo molecular del teratógeno natural ciclopamina . [7] También es el objetivo de vismodegib , el primer inhibidor de la vía hedgehog aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) . [8]

Smoothened (Smo) es una proteína transmembrana clave que es un componente clave de la vía de señalización hedgehog , un sistema de comunicación entre células crítico para el desarrollo embrionario y la homeostasis del tejido adulto . [9] [10] Las mutaciones en las proteínas que transmiten señales Hh entre células causan defectos de nacimiento y cáncer . [11] La proteína que transporta la señal Hh a través de la membrana es la oncoproteína y el receptor acoplado a proteína G (GPCR) Smoothened (Smo). Smo está regulado por un receptor transmembrana separado para ligandos Hh llamado Patched (Ptc). Ptc en sí es un supresor tumoral que mantiene desactivada la vía Hh inhibiendo Smo. La señalización excesiva de Hh que impulsa el cáncer de piel y cerebro humano es causada con mayor frecuencia por mutaciones inactivadoras en Ptc o por mutaciones de ganancia de función en Smo. Si bien los agonistas y antagonistas directos de Smo , como SAG y vismodegib , pueden unirse a Smo y activarlo o inhibirlo, la forma en que Ptc inhibe a Smo de forma endógena sigue siendo un misterio en el campo.

En la actualidad, un fármaco de molécula pequeña, vismodegib, inhibe directamente la Smo para el tratamiento del cáncer de células basales avanzado, pero la resistencia generalizada a este fármaco se ha convertido en un problema frecuente. [12] [13] Encontrar otro método para dirigir la actividad de la Smo en los cánceres impulsados ​​por Hh proporcionaría información valiosa para nuevas terapias. Identificar estos sitios de respuesta a Ptc en la Smo ayudará a resolver un misterio de larga data en la señalización de Hh y sugerir nuevas estrategias terapéuticas para bloquear la actividad de la Smo en los cánceres impulsados ​​por Hh.

Función

Descripción general de las vías de transducción de señales implicadas en la apoptosis .

La localización celular desempeña un papel esencial en la función de SMO, que se ancla a la membrana celular como una proteína transmembrana de 7 pasos. La estimulación del receptor transmembrana de 12 pasos patched por el ligando sonic hedgehog conduce a la translocación de SMO al cilio primario en vertebrados en un proceso que implica la salida de patched del cilio primario, donde normalmente se localiza en su estado no estimulado. [14] El SMO de vertebrados que está mutado en el dominio requerido para la localización ciliar a menudo no puede contribuir a la activación de la vía hedgehog. [15] Por el contrario, SMO puede localizarse constitutivamente en el cilio primario y potencialmente activar la señalización de la vía constitutivamente como resultado de una mutación de triptófano a leucina en el dominio mencionado anteriormente. [16] Se ha demostrado que SMO se mueve durante la estimulación patched desde la membrana plasmática cerca del cilio primario hasta la propia membrana ciliar a través de una vía de transporte lateral a lo largo de la membrana, a diferencia de a través del transporte dirigido por vesículas. Se sabe que la vía cAMP-PKA promueve el movimiento lateral de SMO y la transducción de señales de hedgehog en general. [17] En invertebrados como Drosophila, SMO no se organiza en los cilios y, en cambio, generalmente se transloca a la membrana plasmática después de la unión de hedgehog a patched. [18]

Después de la localización celular, el SMO debe ser activado adicionalmente por un mecanismo específico para estimular la transducción de señales hedgehog, pero dicho mecanismo es desconocido. [19] Hay evidencia de la existencia de un ligando endógeno no identificado que se une al SMO y lo activa. Se cree que las mutaciones en el SMO pueden imitar la conformación inducida por el ligando del SMO y activar la transducción de señales constitutiva. [18]

El SMO desempeña un papel clave en la represión y activación transcripcional por el factor de transcripción de dedo de zinc Cubitus interruptus (Ci; conocido como Gli en vertebrados). Cuando la vía hedgehog está inactiva, un complejo de Fused (Fu), Suppressor of Fused (Sufu) y la proteína motora de kinesina Costal-2 (Cos2) unen el Ci a los microtúbulos. En este complejo, Cos2 promueve la escisión proteolítica del Ci activando la hiperfosforilación del Ci y el reclutamiento posterior de la ubiquitina ligasa; el Ci escindido continúa actuando como un represor de la transcripción activada por hedgehog. Sin embargo, cuando la señalización de hedgehog está activa, el Ci permanece intacto y actúa como un activador transcripcional de los mismos genes que su forma escindida suprime. [20] [21] Se ha demostrado que el SMO se une a Costal-2 y desempeña un papel en la localización del complejo Ci y la prevención de la escisión de Ci. [22] [23] Además, se sabe que el SMO de vertebrados contribuye a la activación de Gli como factor de transcripción a través de la asociación con estructuras ciliares como Evc2 , pero estos mecanismos no se comprenden completamente. [18]

Activación endógena

Sitios de unión de esteroles en Smo CRD y TMD

Una hipótesis importante en este campo es que Ptc regula Smo al bloquear su acceso al colesterol o a un esterol relacionado. [24] Se ha propuesto que el colesterol activa Smo, y posteriormente la señalización de Hh, al ingresar al sitio activo a través de un “túnel de oxisterol” hidrofóbico, que puede adoptar conformaciones abiertas o cerradas para permitir la activación o inactivación de Smo, respectivamente, debido a la unión permitida al esterol. [25] [26] Shh funcionaría inhibiendo Ptc, lo que aumentaría las concentraciones de colesterol accesibles y permitiría la activación de Smo y la transmisión de la señal de Hh. [27] Una estructura cristalina reciente ha identificado dos sitios de unión de esterol en Smo, pero aún queda por determinar qué sitio está regulado endógenamente por Ptc. Los sitios potenciales de regulación incluyen el dominio extracelular rico en cisteína (CRD) de Smo, así como un sitio en lo profundo del dominio transmembrana (TMD). [28] [29] [30]

Debido a la abundancia de colesterol en la membrana plasmática (hasta un 50 % en moles), también se ha propuesto que Ptc regula la actividad de Smo al controlar la accesibilidad del colesterol específicamente dentro de la membrana de los cilios primarios , que contiene un grupo de colesterol accesible menos abundante y, por lo tanto, más fácilmente regulado. [28] [31]

Por lo general, tras la activación y liberación de la inhibición por Ptc, Smo se reubicará en los cilios primarios y Ptc se difundirá fuera de la membrana ciliar. [32] Tras la inactivación, Smo ya no se concentra en la membrana ciliar. Esta hipótesis está respaldada por métodos que pueden aumentar o agotar el grupo de colesterol accesible, con un aumento o disminución posterior en la señalización de Hh. Se ha demostrado que este grupo de colesterol accesible es distinto del grupo de colesterol general de la membrana plasmática en que está disponible para la interacción con proteínas y la captación celular. También se ha demostrado que la membrana ciliar contiene niveles más bajos de colesterol accesible debido al secuestro de colesterol por la esfingomielina . Además del papel del colesterol como agonista de la vía Hh, se ha demostrado que los niveles de colesterol dentro de la membrana ciliar aumentan rápidamente tras el tratamiento con Shh solo en presencia de Ptc, lo que sugiere además que la regulación del colesterol accesible por Ptc es el mecanismo detrás de la activación/inhibición de Smo. [27] Además, las simulaciones de dinámica molecular sugieren que vismodegib inhibe a Smo a través de un cambio conformacional que evita que el colesterol se una. [33] Esto sugiere la hipótesis de que Ptc funciona impidiendo el acceso de Smo al colesterol y, tras la inhibición de Ptc por Shh, Smo obtiene acceso al colesterol y posteriormente se activa, transmitiendo la señal Hh.

Papel en la enfermedad

El SMO puede funcionar como un oncogén . La activación de mutaciones del SMO puede conducir a una activación no regulada de la vía hedgehog y servir como mutaciones impulsoras para cánceres como el meduloblastoma , el carcinoma basocelular , el cáncer de páncreas y el cáncer de próstata . [16] [34] Como tal, el SMO es un objetivo atractivo para los fármacos contra el cáncer, junto con los muchos agonistas y antagonistas de la vía hedgehog que se sabe que se dirigen directamente al SMO. [16]

Se sabe que el colesterol es crucial para regular la vía hedgehog en general, y las mutaciones congénitas en las vías de síntesis de colesterol pueden inactivar específicamente la SMO, lo que conduce a trastornos del desarrollo. [35] Por ejemplo, se sabe que el oxisterol 20(S)-OHC activa la SMO de vertebrados al unirse al dominio rico en cisteína cerca de su región amino-terminal extracelular. En el contexto del cáncer, el 20(S)-OHC es el objetivo de un inhibidor de la unión del oxisterol contra el cáncer propuesto. [18]

Agonistas

Antagonistas

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000128602 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000001761 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Ruiz-Gómez A, Molnar C, Holguín H, Mayor F, de Celis JF (abril de 2007). "La biología celular de la señalización de Smo y sus relaciones con los GPCR". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranas . 1768 (4): 901–12. doi : 10.1016/j.bbamem.2006.09.020 . hdl : 10261/4737 . PMID  17094938.
  6. ^ Wang C, Wu H, Evron T, Vardy E, Han GW, Huang XP, Hufeisen SJ, Mangano TJ, Urban DJ, Katritch V, Cherezov V, Caron MG, Roth BL , Stevens RC (julio de 2014). "Base estructural de la modulación del receptor Smoothened y la quimiorresistencia a los fármacos contra el cáncer". Nature Communications . 5 : 4355. Bibcode :2014NatCo...5.4355W. doi :10.1038/ncomms5355. PMC 4198951 . PMID  25008467. 
  7. ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (agosto de 2000). "Los efectos de las mutaciones oncogénicas en Smoothened y Patched pueden revertirse con ciclopamina". Nature . 406 (6799): 1005–9. Bibcode :2000Natur.406.1005T. doi :10.1038/35023008. PMID  10984056. S2CID  4313790.
  8. ^ "Vismodegib, primer inhibidor de Hedgehog, aprobado para pacientes con carcinoma basocelular". OncLive . Consultado el 26 de mayo de 2017 .
  9. ^ Kong JH, Siebold C, Rohatgi R (mayo de 2019). "Mecanismos bioquímicos de la señalización del erizo vertebrado". Desarrollo . 146 (10): dev166892. doi :10.1242/dev.166892. PMC 6550017 . PMID  31092502. 
  10. ^ Jeng KS, Chang CF, Lin SS (enero de 2020). "Señalización de Sonic Hedgehog en organogénesis, tumores y microambientes tumorales". Int J Mol Sci . 21 (3): 758. doi : 10.3390/ijms21030758 . PMC 7037908 . PMID  31979397. 
  11. ^ Liu X, Ding C, Tan W, Zhang A (febrero de 2020). "Meduloblastoma: comprensión molecular, evolución del tratamiento y nuevos desarrollos". Pharmacol. Ther . 210 : 107516. doi :10.1016/j.pharmthera.2020.107516. PMID  32105673. S2CID  211557426.
  12. ^ Laliscia C, Baldaccini D, Antonuzzo A, Paiar F (2019). "Vismodegib para el tratamiento del carcinoma basocelular inducido por radiación: informe de un caso y breve estudio bibliográfico". Contemp Oncol (Pozn) . 23 (4): 251–253. doi :10.5114/wo.2019.91540. PMC 6978755. PMID  31992959 . 
  13. ^ Liao S, Floyd C, Verratti N, Leung L, Wu C (marzo de 2020). "Análisis de la resistencia a vismodegib en mutantes D473G y W535L del receptor SMO y diseño de nuevos derivados farmacológicos mediante simulaciones de dinámica molecular". Life Sci . 244 : 117302. doi : 10.1016/j.lfs.2020.117302 . PMID  31953165.
  14. ^ Rohatgi R, Milenkovic L, Scott MP (julio de 2007). "Patched1 regula la señalización de hedgehog en el cilio primario". Science . 317 (5836): 372–6. Bibcode :2007Sci...317..372R. doi : 10.1126/science.1139740 . PMID  17641202.
  15. ^ Corbit KC, Aanstad P, Singla V, Norman AR, Stainier DY, Reiter JF (octubre de 2005). "Funciones suavizadas de vertebrados en el cilio primario". Naturaleza . 437 (7061): 1018–21. Código Bib : 2005Natur.437.1018C. doi : 10.1038/naturaleza04117. PMID  16136078. S2CID  4431804.
  16. ^ abc Wang Y, Zhou Z, Walsh CT, McMahon AP (febrero de 2009). "Translocación selectiva de Smoothened intracelular al cilio primario en respuesta a la modulación de la vía Hedgehog". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (8): 2623–8. Bibcode :2009PNAS..106.2623W. doi : 10.1073/pnas.0812110106 . PMC 2650314 . PMID  19196978. 
  17. ^ Milenkovic L, Scott MP, Rohatgi R (noviembre de 2009). "Transporte lateral de Smoothened desde la membrana plasmática hasta la membrana del cilio". The Journal of Cell Biology . 187 (3): 365–74. doi :10.1083/jcb.200907126. PMC 2779247 . PMID  19948480. 
  18. ^ abcd Arensdorf AM, Marada S, Ogden SK (enero de 2016). "Regulación suavizada: una historia de dos señales". Tendencias en ciencias farmacológicas . 37 (1): 62–72. doi :10.1016/j.tips.2015.09.001. PMC 4593303 . PMID  26432668. 
  19. ^ Rohatgi R, Milenkovic L, Corcoran RB, Scott MP (marzo de 2009). "Transducción de señales de Hedgehog por Smoothened: evidencia farmacológica de un proceso de activación de 2 pasos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 106 (9): 3196–201. Bibcode :2009PNAS..106.3196R. doi : 10.1073/pnas.0813373106 . PMC 2642660 . PMID  19218434. 
  20. ^ Cohen MM (noviembre de 2003). "La red de señalización hedgehog". American Journal of Medical Genetics. Parte A. 123A ( 1): 5–28. doi :10.1002/ajmg.a.20495. PMID  14556242. S2CID  31906029.
  21. ^ Aikin RA, Ayers KL, Thérond PP (abril de 2008). "El papel de las quinasas en la vía de señalización Hedgehog". EMBO Reports . 9 (4): 330–6. doi :10.1038/embor.2008.38. PMC 2288774 . PMID  18379584. 
  22. ^ Lum L, Zhang C, Oh S, Mann RK, von Kessler DP, Taipale J, Weis-Garcia F, Gong R, Wang B, Beachy PA (noviembre de 2003). "Transducción de señales de Hedgehog a través de la asociación Smoothened con un complejo citoplasmático estructurado por la kinesina atípica, Costal-2". Molecular Cell . 12 (5): 1261–74. doi : 10.1016/S1097-2765(03)00426-X . PMID  14636583.
  23. ^ Jia J, Tong C, Jiang J (noviembre de 2003). "Smoothened transduces Hedgehog signal by physical interaction with Costal2/Fused complex through its C-terminal tail". Genes & Development . 17 (21): 2709–20. doi :10.1101/gad.1136603. PMC 280620 . PMID  14597665. 
  24. ^ Hu A, Song BL (diciembre de 2019). "La interacción de Patched, Smoothened y el colesterol en la señalización de Hedgehog". Curr. Opin. Cell Biol . 61 : 31–38. doi : 10.1016/j.ceb.2019.06.008 . PMID  31369952.
  25. ^ Deshpande I, Liang J, Hedeen D, Roberts KJ, Zhang Y, Ha B, Latorraca NR, Faust B, Dror RO, Beachy PA, Myers BR, Manglik A (julio de 2019). "La estimulación suavizada por esteroles de membrana impulsa la actividad de la vía Hedgehog". Nature . 571 (7764): 284–288. doi :10.1038/s41586-019-1355-4. PMC 6709672 . PMID  31263273. 
  26. ^ Kowatsch C, Woolley RE, Kinnebrew M, Rohatgi R, Siebold C (agosto de 2019). "Las estructuras de los vertebrados Patched y Smoothened revelan vínculos íntimos entre el colesterol y la señalización Hedgehog". Curr . Opin. Struct. Biol . 57 : 204–214. doi :10.1016/j.sbi.2019.05.015. PMC 6744280. PMID  31247512. 
  27. ^ ab Kinnebrew M, Iverson EJ, Patel BB, Pusapati GV, Kong JH, Johnson KA, Luchetti G, Eckert KM, McDonald JG, Covey DF, Siebold C, Radhakrishnan A, Rohatgi R (octubre de 2019). "La accesibilidad del colesterol en la membrana ciliar controla la señalización de hedgehog". eLife . 8 . doi : 10.7554/eLife.50051 . PMC 6850779 . PMID  31657721. 
  28. ^ ab Luchetti G, Sircar R, Kong JH, Nachtergaele S, Sagner A, Byrne EF, Covey DF, Siebold C, Rohatgi R (octubre de 2016). "El colesterol activa el receptor acoplado a proteína G Smoothened para promover la señalización Hedgehog". eLife . 5 . doi : 10.7554/eLife.20304 . PMC 5123864 . PMID  27705744. 
  29. ^ * Hedger G, Koldsø H, Chavent M, Siebold C, Rohatgi R, Sansom MSP (marzo de 2019). "Sitios de interacción del colesterol en el dominio transmembrana del transductor de señal Hedgehog y el receptor acoplado a proteína de clase FG Smoothened". Estructura . 27 (3): 549–559.e2. doi :10.1016/j.str.2018.11.003. PMC 6408332 . PMID  30595453. 
  30. ^ Byrne EF, Luchetti G, Rohatgi R, Siebold C (abril de 2018). "Múltiples sitios de unión de ligandos regulan el transductor de señal Hedgehog Smoothened en vertebrados". Curr. Opin. Cell Biol . 51 : 81–88. doi : 10.1016/j.ceb.2017.10.004. PMC 5949240. PMID  29268141. 
  31. ^ Gigante ED, Caspary T (febrero de 2020). "Señalización en el cilio primario a través de la lente de la vía Hedgehog". Wiley Interdiscip Rev Dev Biol . 9 (6): e377. doi :10.1002/wdev.377. PMC 7444278 . PMID  32084300. 
  32. ^ * Weiss LE, Milenkovic L, Yoon J, Stearns T, Moerner WE (marzo de 2019). "La dinámica del movimiento de moléculas individuales de Patched1 en los cilios está controlada por Hedgehog y el colesterol". Proc. Natl. Sci. USA . 116 (12): 5550–5557. Bibcode :2019PNAS..116.5550W. doi : 10.1073/pnas.1816747116 . PMC 6431229 . PMID  30819883. 
  33. ^ An X, Bai Q, Bai F, Shi D, Liu H, Yao X (2019). "Descifrando el efecto alostérico del antagonista vismodegib en la desactivación del receptor smoothened usando simulación metadinámica". Front Chem . 7 : 406. Bibcode :2019FrCh....7..406Y. doi : 10.3389/fchem.2019.00406 . PMC 6558189 . PMID  31214579. 
  34. ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ (enero de 1998). "Activación de mutaciones suavizadas en carcinoma de células basales esporádico". Naturaleza . 391 (6662): 90–2. Código Bib :1998Natur.391...90X. doi :10.1038/34201. PMID  9422511. S2CID  205003240.
  35. ^ Blassberg R, Macrae JI, Briscoe J, Jacob J (febrero de 2016). "Los niveles reducidos de colesterol perjudican la activación de Smoothened en el síndrome de Smith-Lemli-Opitz". Genética molecular humana . 25 (4): 693–705. doi :10.1093/hmg/ddv507. PMC 4743690 . PMID  26685159. 
  36. ^ Patidegib

Lectura adicional

Enlaces externos