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Proteína citosólica linfocítica 2

La proteína citosólica linfocítica 2 (proteína leucocítica que contiene el dominio SH2 de 76 kDa), también conocida como LCP2 o SLP-76 , es una proteína adaptadora transductora de señales expresada en células T y células mieloides y es importante en la señalización de los receptores de células T (TCR). [5] [6] Como proteína adaptadora, SLP-76 no tiene funciones catalíticas, principalmente se une a otras proteínas de señalización para formar complejos de señalización más grandes. [7] Es un componente clave de las vías de señalización de los receptores con motivos de activación basados ​​en tirosina de inmunorreceptores (ITAM) como los receptores de células T, sus precursores y los receptores para las regiones Fc de ciertos anticuerpos . [7] SLP-76 se expresa en células T y linfocitos relacionados como las células asesinas naturales . [8]

Estructura y función

La secuencia de aminoácidos de la proteína tiene un dominio central con una alta concentración de prolinas, así como dominios en el extremo amino y carboxiterminal de la secuencia de aminoácidos. El archivo PDB 1H3H representa el dominio SH3 de GRAP2 en complejo con un péptido que contiene RSTK que representa los residuos 226-235 de SLP-76. [ cita requerida ] Los ADNc humanos y murinos codifican proteínas de 533 aminoácidos que son 72% idénticas y están compuestas por tres dominios modulares. [5] El dominio central se une a los dominios SRC-Homology 3 (SH3) de otras moléculas adaptadoras como Grb2 y Gads . El extremo N tiene una región ácida con secciones para la unión del dominio SH2 y residuos de tirosina que se unen a las proteínas Vav y Nck cuando se fosforilan. La región del extremo C es en sí misma un dominio SH2 y se une a FYB entre otras proteínas. [6] La SLP-76 se activa cuando el TCR se une a su ligando por la fosforilación de tirosinas en el extremo N por ZAP-70 , una tirosina quinasa . Junto con la proteína adaptadora LAT ( linker for activation of T cells ), la SLP-76 es esencial para casi todos los efectos posteriores de las señales del receptor de células T. La SLP-76, la LAT y los Gads se combinan juntos en complejos proteicos, normalmente con la LAT en el centro y las proteínas SLP-76 en el exterior. Estos complejos se asocian en microcúmulos más grandes que activan una multitud de vías de señalización. [9] [10] Las proteínas que se unen a la SLP-76 son esenciales para la producción y secreción de interleucina 2 (IL-2) y la reorganización del citoesqueleto de actina en las células T, que es una parte importante de la división y proliferación de las células T. [6]

Los estudios realizados con líneas de células T o ratones deficientes en SLP-76 han proporcionado pruebas sólidas de que SLP-76 desempeña un papel positivo de manera más general en la promoción del desarrollo y la activación de las células T, así como de la función de los mastocitos y las plaquetas. SLP-76 es fundamental en la señalización del pre-TCR que cambia los timocitos en desarrollo de células T de la etapa doblemente negativa (DN) a la etapa doblemente positiva (DP). La exclusión alélica del segundo locus de la cadena TCRβ también depende de la señalización de la cadena TCRβ que se expresa primero, lo que implica a SLP-76 como intermediario clave. [6]

La SLP-76 también es importante en las células asesinas naturales (NK), en las vías de señalización de los receptores de células NK (NKR). El dominio SH2 en el extremo C se une a HPK-1, una serina-treonina quinasa, y a la proteína adaptadora promotora de adhesión y desgranulación (ADAP), también conocida como FYB. Ambas proteínas son comunes también a las células T normales, pero tienen efectos de señalización descendentes únicos en las células NK relacionados con su distribución en diferentes tejidos. Los estudios que utilizan mutaciones en el dominio SH2 de ratones muestran que produce una acumulación de células NK invariantes en órganos linfoides primarios como el timo y en los ganglios linfáticos periféricos, con una reducción simultánea de estas células en los hígados y los bazos. [11]

Interacciones

Se ha demostrado que la proteína citosólica linfocítica 2 interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000043462 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000002699 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab "Gen Entrez: proteína citosólica de linfocitos LCP2 2 (dominio SH2 que contiene proteína leucocitaria de 76 kDa)".
  6. ^ abcd Pivniouk VI, Geha RS (abril de 2000). "El papel de SLP-76 y LAT en el desarrollo de los linfocitos". Current Opinion in Immunology . 12 (2): 173–178. doi :10.1016/S0952-7915(99)00068-0. PMID  10712938.
  7. ^ ab Yablonski D, Weiss A (2001). Mecanismos de señalización de las proteínas adaptadoras hematopoyéticas específicas, SLP-76 y lat y su contraparte de células B, BLNK/SLP-65 . Avances en inmunología. Vol. 79. págs. 93–128. doi :10.1016/S0065-2776(01)79003-7. ISBN 978-0-12-022479-1. Número de identificación personal  11680012.
  8. ^ Kim HS, Long EO (julio de 2012). "Los sitios de fosforilación complementarios en la proteína adaptadora SLP-76 promueven la activación sinérgica de las células asesinas naturales". Science Signaling . 5 (232): ra49. doi :10.1126/scisignal.2002754. PMC 3842037 . PMID  22786724. 
  9. ^ Yablonski D (julio de 2019). "Bridging the Gap: funciones moduladoras del adaptador de la familia Grb2, Gads, en las respuestas inmunitarias celulares y alérgicas". Frontiers in Immunology . 10 : 1704. doi : 10.3389/fimmu.2019.01704 . PMC 6669380 . PMID  31402911. 
  10. ^ Balagopalan L, Raychaudhuri K, Samelson LE (enero de 2021). "Microclusters como centros de señalización de células T: estructura, cinética y regulación". Frontiers in Cell and Developmental Biology . 8 : 608530. doi : 10.3389/fcell.2020.608530 . PMC 7870797 . PMID  33575254. 
  11. ^ Gerth E, Mattner J (junio de 2019). "El papel de las proteínas adaptadoras en la biología de las células T asesinas naturales (NKT)". Frontiers in Immunology . 10 : 1449. doi : 10.3389/fimmu.2019.01449 . PMC 6603179 . PMID  31293596. 
  12. ^ Park RK, Izadi KD, Deo YM, Durden DL (septiembre de 1999). "Función de Src en la modulación de múltiples proteínas adaptadoras en la señalización oxidante de FcalphaRI". Blood . 94 (6): 2112–2120. doi :10.1182/blood.V94.6.2112. PMID  10477741.
  13. ^ ab Erdreich-Epstein A, Liu M, Kant AM, Izadi KD, Nolta JA, Durden DL (abril de 1999). "Cbl funciona aguas abajo de las quinasas Src en la señalización de Fc gamma RI en macrófagos humanos primarios". Revista de biología de leucocitos . 65 (4): 523–534. doi :10.1002/jlb.65.4.523. PMID  10204582. S2CID  18340540.
  14. ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, et al. (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala del proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Nature . 437 (7062): 1173–1178. Bibcode :2005Natur.437.1173R. doi :10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  15. ^ Ellis JH, Ashman C, Burden MN, Kilpatrick KE, Morse MA, Hamblin PA (junio de 2000). "GRID: una nueva proteína adaptadora relacionada con Grb-2 que interactúa con el receptor coestimulador de células T activado CD28". Journal of Immunology . 164 (11): 5805–5814. doi : 10.4049/jimmunol.164.11.5805 . PMID  10820259.
  16. ^ Liu SK, Fang N, Koretzky GA, McGlade CJ (enero de 1999). "La proteína adaptadora hematopoyética específica gads funciona en la señalización de células T a través de interacciones con los adaptadores SLP-76 y LAT". Current Biology . 9 (2): 67–75. Bibcode :1999CBio....9...67L. doi : 10.1016/S0960-9822(99)80017-7 . PMID  10021361. S2CID  14131281.
  17. ^ ab Asada H, Ishii N, Sasaki Y, Endo K, Kasai H, Tanaka N, et al. (mayo de 1999). "Grf40, un nuevo miembro de la familia Grb2, está involucrado en la señalización de células T a través de la interacción con SLP-76 y LAT". The Journal of Experimental Medicine . 189 (9): 1383–1390. doi :10.1084/jem.189.9.1383. PMC 2193052 . PMID  10224278. 
  18. ^ Lewitzky M, Kardinal C, Gehring NH, Schmidt EK, Konkol B, Eulitz M, et al. (marzo de 2001). "El dominio SH3 C-terminal de la proteína adaptadora Grb2 se une con alta afinidad a secuencias en Gab1 y SLP-76 que carecen del motivo central PxxP típico de SH3". Oncogene . 20 (9): 1052–1062. doi : 10.1038/sj.onc.1204202 . PMID  11314042.
  19. ^ Robinson A, Gibbins J, Rodríguez-Liñares B, Finan PM, Wilson L, Kellie S, et al. (julio de 1996). "Caracterización de las proteínas de unión a Grb2 en plaquetas humanas activadas por reticulación de Fc gamma RIIA". Blood . 88 (2): 522–530. doi : 10.1182/blood.V88.2.522.bloodjournal882522 . PMID  8695800.
  20. ^ Hendricks-Taylor LR, Motto DG, Zhang J, Siraganian RP, Koretzky GA (enero de 1997). "SLP-76 es un sustrato de las tirosina quinasas de proteína estimuladas por el receptor de IgE de alta afinidad en células de leucemia basófila de rata". The Journal of Biological Chemistry . 272 ​​(2): 1363–1367. doi : 10.1074/jbc.272.2.1363 . PMID  8995445.
  21. ^ abc Shim EK, Moon CS, Lee GY, Ha YJ, Chae SK, Lee JR (septiembre de 2004). "Asociación de la fosfoproteína leucocítica de 76 kD (SLP-76) que contiene el dominio de homología Src 2 con la subunidad p85 de la fosfoinosítido 3-quinasa". FEBS Letters . 575 (1–3): 35–40. doi :10.1016/j.febslet.2004.07.090. PMID  15388330. S2CID  24678709.
  22. ^ Bunnell SC, Diehn M, Yaffe MB, Findell PR, Cantley LC, Berg LJ (enero de 2000). "Interacciones bioquímicas que integran Itk con la cascada de señalización iniciada por el receptor de células T". The Journal of Biological Chemistry . 275 (3): 2219–2230. doi : 10.1074/jbc.275.3.2219 . PMID  10636929.
  23. ^ Gross BS, Lee JR, Clements JL, Turner M, Tybulewicz VL, Findell PR, et al. (febrero de 1999). "La fosforilación de tirosina de SLP-76 se produce después de Syk tras la estimulación del receptor de colágeno en las plaquetas". The Journal of Biological Chemistry . 274 (9): 5963–5971. doi : 10.1074/jbc.274.9.5963 . PMID  10026222.
  24. ^ Wunderlich L, Faragó A, Downward J, Buday L (abril de 1999). "Asociación de Nck con SLP-76 fosforilado en tirosina en linfocitos T activados". Revista Europea de Inmunología . 29 (4): 1068–1075. doi : 10.1002/(SICI)1521-4141(199904)29:04<1068::AID-IMMU1068>3.0.CO;2-P . PMID  10229072.
  25. ^ Yablonski D, Kadlecek T, Weiss A (julio de 2001). "Identificación de un sitio de unión del dominio SH3 de la fosfolipasa C-gamma1 (PLC-gamma1) en SLP-76 necesario para la activación mediada por el receptor de células T de PLC-gamma1 y NFAT". Biología molecular y celular . 21 (13): 4208–4218. doi :10.1128/MCB.21.13.4208-4218.2001. PMC 87082 . PMID  11390650. 
  26. ^ Binstadt BA, Billadeau DD, Jevremović D, Williams BL, Fang N, Yi T, et al. (octubre de 1998). "SLP-76 es un sustrato directo de SHP-1 reclutado a receptores inhibidores de células asesinas". The Journal of Biological Chemistry . 273 (42): 27518–27523. doi : 10.1074/jbc.273.42.27518 . PMID  9765283.
  27. ^ Mizuno K, Katagiri T, Hasegawa K, Ogimoto M, Yakura H (agosto de 1996). "La fosfatasa de células hematopoyéticas, SHP-1, está asociada constitutivamente con la proteína leucocítica que contiene el dominio SH2, SLP-76, en las células B". The Journal of Experimental Medicine . 184 (2): 457–463. doi :10.1084/jem.184.2.457. PMC 2192711 . PMID  8760799. 
  28. ^ Lindholm CK, Henriksson ML, Hallberg B, Welsh M (julio de 2002). "Shb vincula SLP-76 y Vav con el complejo CD3 en las células T Jurkat". Revista Europea de Bioquímica . 269 (13): 3279–3288. doi :10.1046/j.1432-1033.2002.03008.x. PMID  12084069.
  29. ^ Raab M, da Silva AJ, Findell PR, Rudd CE (febrero de 1997). "Regulación de la unión de Vav-SLP-76 por ZAP-70 y su relevancia para la inducción de interleucina-2 por TCR zeta/CD3". Inmunidad . 6 (2): 155–164. doi : 10.1016/S1074-7613(00)80422-7 . PMID  9047237.
  30. ^ Onodera H, Motto DG, Koretzky GA, Rothstein DM (septiembre de 1996). "Regulación diferencial de la fosforilación de tirosina inducida por activación y reclutamiento de SLP-76 a Vav por distintas isoformas de la proteína tirosina fosfatasa CD45". The Journal of Biological Chemistry . 271 (36): 22225–22230. doi : 10.1074/jbc.271.36.22225 . PMID  8703037.

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