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Agente cardiotónico

Los agentes cardiotónicos , también conocidos como inotrópicos o estimulantes cardíacos, tienen un impacto positivo en el miocardio (capa muscular del corazón) al mejorar su contractilidad. A diferencia de los inotrópicos generales, estos agentes exhiben un mayor nivel de especificidad ya que se dirigen selectivamente al miocardio. Se pueden clasificar en cuatro grupos distintos según sus mecanismos de acción únicos: glucósidos cardíacos , agonistas beta-adrenérgicos , inhibidores de la fosfodiesterasa III y sensibilizadores del calcio. Es importante señalar que ciertos medicamentos, como la milrinona y la digoxina , poseen clasificaciones superpuestas debido a su capacidad para activar múltiples mecanismos de acción. Sus propiedades inotrópicas hacen que los agentes cardiotónicos sean fundamentales para abordar la perfusión inadecuada y las condiciones de insuficiencia cardíaca aguda , incluido el shock cardiogénico , así como para el manejo a largo plazo de la insuficiencia cardíaca . Estas condiciones surgen cuando se compromete la capacidad del corazón para satisfacer las necesidades del cuerpo.

Clasificación

1) Glucósidos cardíacos

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción de los glucósidos cardíacos (Digitalis): inhibición de la ATPasa Na+/K+

Los glucósidos cardíacos como la digoxina , inhiben principalmente la bomba de sodio-potasio (Na+/K+ ATPasa) , una proteína importante ubicada en la superficie de los cardiomiocitos (células del músculo cardíaco). [1] [2] Utilizando ATP (la moneda energética de la célula), esta proteína facilita el transporte de iones de potasio extracelulares (K+) hacia el interior de la célula mientras exporta iones de sodio (Na+) hacia el exterior, manteniendo un intercambio equilibrado 1:1. [3] Por lo tanto, cuando esta proteína se bloquea, el Na+ se acumula dentro de los cardiomiocitos.

Además, los cardiomiocitos poseen otra proteína de superficie conocida como intercambiador de sodio-calcio (Na+/Ca2+) . La acumulación de Na+ estimula su salida de la célula, al tiempo que permite la entrada de Ca2+ a través de este intercambiador. [4] En consecuencia, aumentan los niveles intracelulares de Ca2+.

La interacción entre Ca2+ y Troponina C (TnC) es significativa, ya que prepara las fibras musculares para el mecanismo de filamento deslizante , lo que explica la contracción muscular. [5] Con niveles aumentados de Ca2+, las interacciones entre Ca2+ y TnC se intensifican, lo que lleva a contracciones más fuertes de los miocardiocitos. [6] Se ha demostrado que las dosis terapéuticas de glucósidos cardíacos mejoran la contractilidad cardíaca, beneficiando a los pacientes con deterioro de la función cardíaca, como aquellos con insuficiencia cardíaca . [7]

Perfil farmacoterapéutico

2) Agonistas beta-adrenérgicos

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción general de los agonistas beta-adrenérgicos: activación de los receptores β1/β2

Las hormonas producidas naturalmente, como la noradrenalina y la epinefrina , o los fármacos sintéticos como la dobutamina, pueden considerarse en conjunto como beta-agonistas. En concreto, la dobutamina se une selectivamente a los receptores β1 ubicados en la superficie de las células musculares cardíacas especializadas. [16] En relación con los receptores β2, el β1 es el tipo predominante en términos de cantidad y función dentro del corazón. [17]

Las proteínas Gs son una subunidad de una gran familia de receptores llamados receptores acoplados a proteína G (GPCR) . [18] Debido a la naturaleza de acoplamiento entre β1, las proteínas Gs y la enzima adenilil ciclasa , la activación de las proteínas Gs en última instancia activa la adenilil ciclasa, que es responsable de convertir ATP en AMPc . [19] Por lo tanto, los agonistas beta conducirán a niveles elevados de AMPc, que activan aún más una proteína dependiente de AMPc llamada proteína-quinasa A (PK-A) . [20] La PK-A juega un papel fundamental en el aumento de los niveles intracelulares de Ca2+ a través de 2 mecanismos:

De manera similar al mecanismo de acción de los glucósidos cardíacos, un nivel elevado de Ca2+ eventualmente se traduce en una fuerza contráctil cardíaca más fuerte.

Perfil farmacoterapéutico

3) Inhibidores de la fosfodiesterasa (III)

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción de los inhibidores de la PDE III: inhibición de la enzima PDE3

Los inhibidores de la PDE3 ejercen sus efectos bloqueando la actividad de una enzima llamada PDE3 . Esta enzima es responsable de descomponer una molécula llamada AMPc , que es la molécula de señalización clave en nuestro cuerpo. [31] Cuando se inhibe la PDE3 , se evita la descomposición del AMPc , lo que conduce a un aumento de los niveles de AMPc en nuestras células. [32]

En las células del músculo cardíaco, cuando aumentan los niveles de AMPc, se activa una proteína llamada proteína quinasa A (PKA) . [32] La PKA actúa como un interruptor, desencadenando una cascada de eventos que mejoran la fuerza y ​​la eficiencia de las contracciones del corazón. [33] Esto, en última instancia, conduce a una mejor función cardíaca.

Los inhibidores de la PDE3 también tienen un impacto en los músculos lisos que se encuentran en nuestros vasos sanguíneos. Al aumentar los niveles de AMPc, estos medicamentos hacen que los músculos lisos se relajen. [34] Esta relajación tiene un beneficio significativo en nuestros vasos sanguíneos, ya que conduce a la vasodilatación , lo que significa que los vasos sanguíneos se ensanchan. [34] [35] La vasodilatación ayuda a reducir la resistencia contra el flujo sanguíneo, lo que permite una mejor circulación en todo el cuerpo. [36]

Además, los inhibidores de la PDE3 exhiben un efecto adicional sobre las plaquetas , que son pequeños fragmentos de células involucradas en la coagulación sanguínea. [37] Los niveles aumentados de AMPc en las plaquetas previenen su activación y reducen su capacidad para formar coágulos sanguíneos. [38] Al inhibir la agregación plaquetaria, los inhibidores de la PDE3 contribuyen a mantener un flujo sanguíneo saludable y suave. [38]

Perfil farmacoterapéutico

4) Sensibilizantes del calcio

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción de los sensibilizadores del calcio: aumentan la sensibilidad de la troponina C al Ca2+

El calcio es un elemento vital para regular la contracción y la relajación del músculo cardíaco. [6] Los sensibilizadores del calcio son medicamentos que aumentan la capacidad de respuesta de las células del músculo cardíaco al calcio, lo que permite contracciones más enérgicas al tiempo que se conserva la energía. [49] La contracción del músculo cardíaco depende de señales eléctricas que desencadenan la liberación de iones de calcio. Estos iones de calcio se unen a una proteína llamada troponina , que inicia el proceso de contracción muscular. [50]

Los sensibilizadores de calcio funcionan uniéndose a la troponina C cardíaca , mejorando así la sensibilidad de las células del músculo cardíaco a los iones de calcio naturales. [51] Esta mayor sensibilidad fomenta una interacción más eficiente entre el calcio y el aparato contráctil del músculo cardíaco. [52] En consecuencia, el calcio puede unirse de manera más efectiva a los filamentos de actina - miosina , lo que resulta en contracciones más fuertes sin una acumulación excesiva de calcio. [52] Al reducir la tensión en el corazón, este mecanismo ayuda a minimizar la demanda de oxígeno.

Además, los sensibilizadores del calcio aportan un beneficio adicional: abren los canales de potasio en las células del músculo cardíaco, lo que produce vasodilatación y mejora el flujo sanguíneo. [53] Esta acción reduce la carga de trabajo del corazón.

Perfil farmacoterapéutico

Papel clínico en la insuficiencia cardíaca

Los agentes cardiotónicos se emplean típicamente como terapias a corto plazo y no rutinarias para pacientes con insuficiencia cardíaca. [71] Se reservan específicamente para aquellos con disfunción contráctil en los ventrículos izquierdos (cámaras inferiores del corazón), bajo gasto cardíaco y presión arterial baja, lo que los pone en riesgo de una perfusión orgánica inadecuada. [72] Si bien estos agentes ayudan a promover la perfusión, su potencial para aumentar la mortalidad y los efectos secundarios adversos requiere una administración cautelosa en dosis inicialmente bajas, con ajustes cuidadosos bajo una estrecha monitorización. [73] [74] Dadas las diversas presentaciones de la insuficiencia cardíaca y las características individuales de los pacientes, los usos y preferencias de los medicamentos cardiotónicos varían.

El shock cardiogénico produce numerosos efectos fisiológicos nocivos

Específicamente, en pacientes que experimentan una perfusión sanguínea inadecuada (con presión arterial por debajo de 80 mmHg), la American Heart Association / American College of Cardiology (ACC/AHA) recomienda el uso de dobutamina y milrinona . [75] Mientras que en pacientes clínicamente estables con perfusión suficiente, se desaconseja el uso de inotrópicos cardíacos. [76] Esta precaución se debe al mayor riesgo de resultados cardiovasculares adversos, incluidas arritmias , remodelación perjudicial de la estructura cardíaca e incluso mortalidad. [77] [78] La insuficiencia cardíaca puede manifestarse en su forma potencialmente mortal de shock cardiogénico , con hipotensión y bajo flujo sanguíneo (hipoperfusión), lo que coloca al paciente en riesgo de insuficiencia multiorgánica. [79] En el manejo del shock cardiogénico, los agentes cardiotónicos cumplen 2 funciones. La norepinefrina , la epinefrina , la dopamina y la fenilefrina contribuyen principalmente a través de sus funciones vasopresoras (vasoconstrictoras) para contraer los vasos sanguíneos para corregir la hipotensión. Mientras que la dobutamina , la milrinona , la enoximona y el levosimendan actúan para restaurar la función de bombeo del corazón. [80] Para evitar un mayor daño a los órganos, los agentes cardiotónicos se administran típicamente junto con oxígeno, soporte ventilatorio y soporte circulatorio mecánico (MCS). [81] A medida que la hipoperfusión y la disfunción orgánica mejoran, se recomienda reducir gradualmente la administración de estos agentes. [81] Sin embargo, ciertos pacientes que no pueden suspender los agentes cardiotónicos sin experimentar síntomas recurrentes de insuficiencia cardíaca, conocidos como pacientes dependientes de inotrópicos, pueden requerir un uso prolongado. [82] Esto sirve como un puente hacia enfoques de manejo más invasivos, como trasplantes o dispositivos de asistencia ventricular izquierda (dispositivo médico para ayudar al corazón). [83]

Los pacientes con insuficiencia cardíaca se estratifican según su fracción de eyección del ventrículo izquierdo , que cuantifica el volumen de sangre expulsado de las cámaras inferiores del corazón (ventrículos) con cada contracción. [84] Según la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) , entre los agentes cardiotónicos, la digoxina se recomienda específicamente como una opción de segunda línea para pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo anormal (≤40%). [85] La digoxina ayuda a aliviar los síntomas y reducir las hospitalizaciones relacionadas con la insuficiencia cardíaca, pero no ofrece ningún beneficio en la reducción de la mortalidad. [86] La digoxina puede considerarse en pacientes que permanecen sintomáticos a pesar de recibir tratamiento con una combinación de primera línea de un inhibidor de la ECA (o ARNI ), un betabloqueante y un antagonista del receptor de mineralocorticoides (MRA) . [87] También se considera en pacientes con fibrilación auricular , un trastorno del ritmo cardíaco caracterizado por impulsos eléctricos irregulares en las aurículas (las cámaras superiores del corazón). [88] Esta actividad eléctrica anormal hace que las aurículas se contraigan de forma errática, lo que da lugar a un ritmo cardíaco irregular. [89] El tratamiento se centra principalmente en restablecer el ritmo cardíaco normal y controlar la frecuencia cardíaca para minimizar el riesgo de complicaciones, incluido el accidente cerebrovascular . Según las directrices de la ACC/AHA, la digoxina intravenosa (glucósido cardíaco) se puede utilizar en la fibrilación auricular (FA) para ayudar a los latidos cardíacos. [90] En ensayos controlados aleatorizados multicéntricos, se demostró que la digoxina intravenosa es eficaz para controlar la frecuencia cardíaca en comparación con un placebo. [91] [92]

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