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agrin

Agrin es un proteoglicano grande cuyo papel mejor caracterizado es en el desarrollo de la unión neuromuscular durante la embriogénesis . Agrin recibe su nombre debido a su participación en la agregación de receptores de acetilcolina durante la sinaptogénesis . En humanos, esta proteína está codificada por el gen AGRN . [5] [6] [7]

Esta proteína tiene nueve dominios homólogos a los inhibidores de proteasa. [8] También puede tener funciones en otros tejidos y durante otras etapas de desarrollo. Es un componente proteoglicano importante en la membrana basal glomerular y puede desempeñar un papel en la filtración renal y las interacciones entre las células y la matriz. [9]

La agrina funciona activando la proteína MuSK (para la quinasa específica del músculo ), [10] que es un receptor tirosina quinasa necesario para la formación y el mantenimiento de la unión neuromuscular . [11] Se requiere Agrin para activar MuSK. [12] Agrin también es necesaria para la formación de la unión neuromuscular. [13]

Descubrimiento

Agrin fue identificado por primera vez por el laboratorio UJ McMahan, de la Universidad de Stanford. [14]

Mecanismo de acción

Durante el desarrollo en humanos, el extremo en crecimiento de los axones de las neuronas motoras secreta una proteína llamada agrina. [15] Cuando se secreta, la agrina se une a varios receptores en la superficie del músculo esquelético. El receptor que parece ser necesario para la formación de la unión neuromuscular (NMJ) se llama receptor MuSK (cinasa específica del músculo). [16] [17] MuSK es un receptor tirosina quinasa, lo que significa que induce la señalización celular al provocar la adición de moléculas de fosfato a tirosinas particulares en sí mismo y en proteínas que se unen al dominio citoplasmático del receptor.

Además de MuSK, la agrina se une a otras proteínas de la superficie del músculo, incluidas el distroglicano y la laminina . Se ve que estos pasos vinculantes adicionales son necesarios para estabilizar la NMJ.

La necesidad de Agrin y MuSK en la formación de la NMJ se demostró principalmente mediante estudios knockout en ratones . En ratones con deficiencia de cualquiera de las proteínas, la unión neuromuscular no se forma. [18] Muchas otras proteínas también componen la NMJ y son necesarias para mantener su integridad. Por ejemplo, MuSK también se une a una proteína llamada " desaliñada " (Dvl), que se encuentra en la vía de señalización Wnt . Dvl también es necesario para la agrupación de AChR mediada por MuSK, ya que la inhibición de Dvl bloquea la agrupación.

Señalización

El nervio secreta agrina, lo que resulta en la fosforilación del receptor MuSK .

Parece que el receptor MuSK recluta la caseína quinasa 2, que es necesaria para la agrupación. [19]

Luego se recluta una proteína llamada rapsyn en el andamio primario de MuSK, para inducir la agrupación adicional de receptores de acetilcolina (AChR). Esto se considera el andamio secundario. Se ha demostrado que una proteína llamada Dok-7 es adicionalmente necesaria para la formación del andamio secundario; aparentemente se recluta después de la fosforilación de MuSK y antes de que se agrupen los receptores de acetilcolina.

Estructura

Hay tres posibles sitios de unión de heparán sulfato (HS) dentro de la estructura primaria de la agrina, pero se cree que sólo dos de ellos en realidad portan cadenas de HS cuando se expresa la proteína.

De hecho, un estudio concluyó que son necesarios al menos dos sitios de unión para inducir agentes sintéticos. Dado que los fragmentos de agrina inducen la agregación del receptor de acetilcolina así como la fosforilación del receptor MuSK, los investigadores los unieron y descubrieron que la variante no desencadenaba la fosforilación. También se ha demostrado que el dominio G3 de la agrina es muy plástico, lo que significa que puede discriminar entre socios de unión para un mejor ajuste. [20]

Se ha demostrado que los glicosaminoglicanos de heparán sulfato unidos covalentemente a la proteína agrina desempeñan un papel en la agrupación de AChR. La interferencia en la correcta formación de sulfato de heparán mediante la adición de clorato al cultivo de células de músculo esquelético da como resultado una disminución en la frecuencia de agrupación espontánea del receptor de acetilcolina (AChR). Puede ser que, en lugar de unirse únicamente directamente al núcleo de la proteína agrina, varios componentes del armazón secundario también puedan interactuar con sus cadenas laterales de sulfato de heparán. [21]

También se ha sugerido un papel en la retención de macromoléculas aniónicas dentro de la vasculatura para la HS unida a agrina en la membrana basal glomerular o alveolar .

Funciones

Agrin puede desempeñar un papel importante en la membrana basal de la microvasculatura, así como en la plasticidad sináptica . Además, la agrina puede estar implicada en la formación y/o función de la barrera hematoencefálica (BHE) [22] [23] e influye en la homeostasis de Aβ. [24]

Investigación

Agrin se investiga en relación con la osteoartritis. [25] [26] Además, por su capacidad para activar la vía de señalización del hipopótamo , la agrina está emergiendo como un proteoglicano clave en el microambiente tumoral . [27]

Significación clínica

La mutación del gen AGRN conduce a síndromes miasténicos congénitos [28] [29] [30] y miastenia gravis . [31] [32]

Un reciente estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) ha descubierto que las variaciones genéticas en AGRN están asociadas con la enfermedad de Alzheimer esporádica de aparición tardía (LOAD) . Estas variaciones genéticas alteran la homeostasis del β-amiloide contribuyendo a su acumulación y formación de placa. [33] [34]

Referencias

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Otras lecturas

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