Stuart Schreiber es un químico estadounidense que es profesor de investigación Morris Loeb en la Universidad de Harvard, [1] cofundador del Broad Institute, [2] investigador emérito del Instituto Médico Howard Hughes, [3] y miembro de la Academia Nacional. de Ciencias [4] y Academia Nacional de Medicina. [5] Actualmente dirige Arena BioWorks .
Su trabajo integra la biología química y la biología humana para avanzar en la ciencia de la terapéutica. Los avances clave incluyen el descubrimiento de que las moléculas pequeñas pueden funcionar como "pegamentos moleculares" que promueven las interacciones proteína-proteína, el descubrimiento conjunto de mTOR y su papel en la señalización de la respuesta a los nutrientes, el descubrimiento de las histonas desacetilasas y (con Michael Grunstein y David Allis ) la demostración de que las marcas de cromatina regulan la expresión genética, el desarrollo y la aplicación de síntesis orientada a la diversidad a la terapéutica microbiana y el descubrimiento de vulnerabilidades de las células cancerosas relacionadas con características genéticas, de linaje y de estado celular, incluidas las vulnerabilidades ferroptóticas. Entre sus premios se incluyen el Premio Wolf de Química y el Premio Arthur Cope. Su enfoque para descubrir nuevas terapias guió a muchas empresas de biotecnología que fundó, incluidas Vertex Pharmaceuticals y Ariad Pharmaceuticals. Ha fundado o cofundado 14 empresas de biotecnología, que han desarrollado 16 medicamentos aprobados por primera vez en humanos o candidatos clínicos avanzados.
Schreiber nació el 6 de febrero de 1956 en Eatontown, Nueva Jersey, hijo de Mary Geraldine Schreiber y el teniente coronel Thomas Sewell Schreiber. Desde que tenía uno hasta cuatro años vivió en un pequeño pueblo de Francia, Villenes-sur-Seine, con su familia, donde su padre era comandante de batallón en el Cuartel General Supremo de las Potencias Aliadas en Europa. [6] Poco después de regresar a Nueva Jersey, se mudaron a Fairfax, VA, donde Tom Schreiber trabajó como matemático aplicado y físico en Signal Corp en Fort Monmouth. A los 61 años, Schreiber descubrió que Tom Schreiber no era su padre biológico. [7]
Schreiber asistió a la escuela secundaria Luther Jackson en Falls Church, VA y se graduó de la escuela secundaria Oakton en Fairfax, VA en 1973 después de completar un programa de estudio y trabajo de 3 años que lo preparó para trabajar en el campo de la construcción. [8] No tomó una clase de química en la escuela secundaria.
Schreiber obtuvo una licenciatura en química de la Universidad de Virginia en 1977, tras lo cual ingresó a la Universidad de Harvard como estudiante de posgrado en química. Se unió al grupo de investigación de Robert B. Woodward y tras la muerte de Woodward continuó sus estudios bajo la supervisión de Yoshito Kishi . En 1980, se incorporó a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente de química y en 1988 se trasladó a la Universidad de Harvard como profesor Morris Loeb. [9]
Schreiber inició su trabajo de investigación en síntesis orgánica, centrándose en conceptos como el uso de fotocicloadiciones [2 + 2] para establecer la estereoquímica en moléculas complejas, la fragmentación de hidroperóxidos para producir macrólidos , estereocontrol auxiliar, selectividad de grupo y síntesis bidireccional. Los logros notables incluyen la síntesis total de productos naturales complejos como periplanona B, talaromicina B, asteltoxina, avenaciolida, gloeosporona, hikizimicina, micoticina A, epoxidictimeno [10] y el inmunosupresor FK-506 . [ cita necesaria ]
Después de su trabajo sobre la proteína de unión a FK506 FKBP12 en 1988, Schreiber informó que las pequeñas moléculas FK506 y la ciclosporina inhiben la actividad de la fosfatasa calcineurina formando los complejos ternarios FKBP12-FK506-calcineurina y ciclofilina-ciclosporina-calcineurina. [11] Este trabajo, junto con el trabajo de Gerald Crabtree de la Universidad de Stanford sobre las proteínas NFAT , condujo a la elucidación de la vía de señalización calcio- calcineurina - NFAT . [12] La vía Ras-Raf-MAPK no se esclareció hasta dentro de un año. [ cita necesaria ]
En 1993, Schreiber y Crabtree desarrollaron moléculas bifuncionales o “inductores químicos de proximidad” (CIP), que proporcionan activación de moléculas pequeñas sobre numerosas moléculas y vías de señalización (p. ej., Fas, insulina, TGFβ y receptores de células T [13] [ 14] ) a través de efectos de proximidad. Schreiber y Crabtree demostraron que moléculas pequeñas podían activar una vía de señalización en un animal con control temporal y espacial. [15] Los kits de dimerizadores se han distribuido gratuitamente, lo que ha dado lugar a muchas publicaciones revisadas por pares. Su promesa en terapia génica se ha destacado por la capacidad de una molécula pequeña para activar un receptor de EPO regulado por molécula pequeña e inducir eritropoyesis ( Ariad Pharmaceuticals , Inc.), y más recientemente en ensayos clínicos en humanos para el tratamiento de injerto contra enfermedad del huésped. [dieciséis]
En 1994, Schreiber y sus colaboradores investigaron (de forma independiente con David Sabitini ) el regulador maestro de la detección de nutrientes, mTOR. Descubrieron que la pequeña molécula rapamicina se une simultáneamente a FKBP12 y mTOR (originalmente llamada proteína de unión a rapamicina FKBP12, FRAP). [17] Utilizando síntesis orientada a la diversidad y detección de moléculas pequeñas, Schreiber iluminó la red de señalización de respuesta a nutrientes que involucra a las proteínas TOR en levaduras y mTOR en células de mamíferos. Se demostró que moléculas pequeñas como la uretupamina [18] y la rapamicina son particularmente efectivas para revelar la capacidad de proteínas como mTOR, Tor1p, Tor2p y Ure2p para recibir múltiples entradas y procesarlas adecuadamente para obtener múltiples salidas (en analogía con las múltiples entradas). procesadores de canales). Varias empresas farmacéuticas se están centrando actualmente en la red de señalización de nutrientes para el tratamiento de varias formas de cáncer, incluidos los tumores sólidos. [19]
En 1995, Schreiber y colaboradores descubrieron que la pequeña molécula lactacistina se une e inhibe subunidades catalíticas específicas del proteosoma , [20] un complejo proteico responsable de la mayor parte de la proteólisis en la célula, así como de la activación proteolítica de ciertos sustratos proteicos. Como inhibidor del proteasoma no peptídico, la lactacisina ha demostrado ser útil en el estudio de la función del proteasoma. La lactacistina modifica la treonina amino terminal de subunidades específicas del proteosoma. "Este trabajo ayudó a establecer el proteosoma como una clase de proteasa mecánicamente nueva: una treonina proteasa amino-terminal ". El trabajo condujo al uso de bortezomib para tratar el mieloma múltiple . [ cita necesaria ]
En 1996, Schreiber y sus colaboradores utilizaron las pequeñas moléculas trapoxina y depudecina para investigar las histonas desacetilasas (HDAC). [21] Antes del trabajo de Schreiber en esta área, las proteínas HDAC no habían sido aisladas. Coincidiendo con el trabajo de HDAC, David Allis y sus colegas informaron sobre trabajos sobre las histonas acetiltransferasas (HAT). Estas dos contribuciones catalizaron gran parte de la investigación en esta área, lo que finalmente condujo a la caracterización de numerosas enzimas modificadoras de histonas, sus “marcas” de histonas resultantes y numerosas proteínas que se unen a estas marcas. Al adoptar un enfoque global para comprender la función de la cromatina, Schreiber propuso un "modelo de red de señalización" de la cromatina y lo comparó con una visión alternativa, la "hipótesis del código de histonas" presentada por Strahl y Allis. [22] Estos estudios arrojaron luz sobre la cromatina como un elemento regulador clave de la expresión genética en lugar de simplemente un elemento estructural utilizado para la compactación del ADN. [ cita necesaria ]
Schreiber aplicó moléculas pequeñas a la biología mediante el desarrollo de la síntesis orientada a la diversidad (DOS), [23] genética química, [24] y ChemBank. [25] Schreiber ha demostrado que DOS puede producir moléculas pequeñas distribuidas de maneras definidas en el espacio químico en virtud de sus diferentes esqueletos y estereoquímica, y que puede proporcionar controles químicos en productos anticipando la necesidad de química de seguimiento usando, por ejemplo, síntesis combinatoria y la llamada estrategia Build/Couple/Pair de síntesis química modular. Las vías de DOS y las nuevas técnicas para la detección de moléculas pequeñas [26] [27] [28] proporcionaron muchos conocimientos nuevos y potencialmente disruptivos sobre la biología. En el laboratorio de Schreiber se han descubierto sondas de moléculas pequeñas de histonas y tubulina desacetilasas, factores de transcripción, proteínas de anclaje citoplasmático, proteínas de señalización del desarrollo (p. ej., histacina, tubacina, haptamida, uretupamina, concentramida y calmodulofilina), entre muchas otras. -Síntesis orientada y genética química. El cribado multidimensional se introdujo en 2002 y ha proporcionado información sobre la tumorigénesis, la polaridad celular y el espacio químico, entre otros. [29]
Utilizando una síntesis orientada a la diversidad, el Laboratorio Schreiber y sus colaboradores descubrieron numerosos compuestos antimicrobianos novedosos, incluida la azetidina bicíclica BRD7929, que podrían curar y prevenir la transmisión de la malaria en ratones, apuntando a múltiples pasos en el ciclo de vida de Plasmodium falciparum . [30] [31] Encontraron otro derivado sintético de azetidina, BRD4592, que mata a Mycobacterium tuberculosis mediante la inhibición alostérica de su triptófano sintasa. [32] Los análisis de alto rendimiento descubrieron además compuestos que inhiben la replicación del Trypanosoma cruzi [33] y el virus de la hepatitis C, [34] [35] e inhiben el crecimiento de Toxoplasma gondii . [36]
Schreiber también contribuyó a proyectos de descubrimiento de moléculas pequeñas más convencionales. Colaboró con Tim Mitchison para descubrir el monastrol , el primer inhibidor de la mitosis de molécula pequeña que no se dirige a la tubulina . [37] Se demostró que Monastrol inhibe la kinesina-5 , una proteína motora y se utilizó para obtener nuevos conocimientos sobre las funciones de la kinesina-5. Este trabajo llevó a la compañía farmacéutica Merck, entre otras, a buscar medicamentos contra el cáncer dirigidos a la kinesina-5 humana. [ cita necesaria ]
Recientemente [ ¿cuándo? ] el Laboratorio Schreiber descubrió que cuando ciertas células cancerosas agresivas se vuelven resistentes a los tratamientos farmacológicos, también se vuelven vulnerables a la ferroptosis, un mecanismo de autodestrucción celular natural desencadenado por peróxido y iones de hierro que experimentan la reacción de Fenton. Los radicales libres desencadenan una reacción en cadena que convierte los lípidos normales de la membrana celular en especies de radicales tóxicos. Descubrieron que las células cancerosas resistentes a los medicamentos que han adquirido esta nueva vulnerabilidad dependen de una enzima llamada GPX4 para sobrevivir. GPX4 detiene la reacción en cadena que conduce a la ferroptosis al convertir los peligrosos peróxidos lipídicos en alcoholes benignos. Además, demostraron que una pequeña molécula inhibidora de GPX4 mata las células cancerosas al aumentar su vulnerabilidad a la ferroptosis. [38]
Schreiber ha utilizado moléculas pequeñas para estudiar tres áreas específicas de la biología y luego a través de la aplicación más general de moléculas pequeñas en la investigación biomédica. Se han creado centros de detección académicos que emulan al Instituto de Química y Biología Celular de Harvard y al Instituto Broad; En los EE. UU., se ha realizado un esfuerzo a nivel nacional para ampliar esta capacidad a través de la Hoja de Ruta de los NIH patrocinada por el gobierno. Los departamentos de química han cambiado sus nombres para incluir el término biología química y se han introducido nuevas revistas (Cell Chemical Biology, ChemBioChem, Nature Chemical Biology, ACS Chemical Biology]) para cubrir este campo. Schreiber ha participado en la fundación de numerosas empresas biofarmacéuticas cuya investigación se basa en la biología química: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine, Terapéutica Jnana y Terapéutica Kojin. Estas empresas han producido nuevas terapias en varias áreas de enfermedades, incluidas la fibrosis quística y el cáncer. [39]