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Arsfenamina

Se ha propuesto que la estructura de la arsfenamina es similar a la del azobenceno ( A ), pero estudios químicos publicados en 2005 sugieren [1] que el salvarsán es en realidad una mezcla del trímero ( B ) y el pentámero ( C ).

La arsfenamina , también conocida como Salvarsan o compuesto 606 , es un antibiótico que se introdujo a principios de la década de 1910 como el primer tratamiento eficaz para las enfermedades infecciosas mortales sífilis , fiebre recurrente y tripanosomiasis africana . [2] [3] Este compuesto organoarsénico fue el primer agente antimicrobiano moderno . [4]

Historia

Kit de tratamiento de Salvarsan para la sífilis, Alemania, 1909-1912 [5]

La arsfenamina fue sintetizada por primera vez en 1907 en el laboratorio de Paul Ehrlich por Alfred Bertheim . [4] La actividad antisifilítica de este compuesto fue descubierta por Sahachiro Hata en 1909, durante un estudio de cientos de compuestos arsenicales orgánicos recién sintetizados . Ehrlich había teorizado que al examinar muchos compuestos, se podría descubrir un fármaco que tendría actividad antimicrobiana pero que no mataría al paciente humano. El equipo de Ehrlich comenzó su búsqueda de esa " bala mágica " entre los derivados químicos del fármaco peligrosamente tóxico atoxil .

La arsfenamina se utilizó para tratar la enfermedad de la sífilis porque es tóxica para la bacteria Treponema pallidum , una espiroqueta que causa la sífilis. [6]

La arsfenamina se llamó originalmente "606" porque era el sexto del sexto grupo de compuestos sintetizados para pruebas; fue comercializada por Hoechst AG bajo el nombre comercial "Salvarsan" en 1910. [7] [8] Salvarsan fue el primer antisifilítico orgánico y una gran mejora con respecto a los compuestos inorgánicos de mercurio que se habían utilizado anteriormente. Se distribuyó como un polvo amarillo, cristalino e higroscópico que era muy inestable en el aire. [9] Esto complicó significativamente la administración, ya que el fármaco debía disolverse en varios cientos de mililitros de agua destilada y estéril con una exposición mínima al aire para producir una solución adecuada para inyección. Se pensó que algunos de los efectos secundarios atribuidos a Salvarsan, incluyendo erupciones cutáneas, daño hepático y riesgos de vida y extremidades, eran causados ​​por una manipulación y administración inadecuadas. [10] Esto hizo que Ehrlich, que trabajó asiduamente para estandarizar las prácticas, observara que "el paso del laboratorio a la cabecera del paciente... es extraordinariamente arduo y lleno de peligros". [7]

El laboratorio de Ehrlich desarrolló un compuesto arsenical más soluble (pero ligeramente menos eficaz), el Neosalvarsan (neoarsfenamina), que era más fácil de preparar y que se comercializó en 1912. Los efectos secundarios menos graves, como las náuseas y los vómitos, seguían siendo comunes. Un problema adicional era que tanto el Salvarsan como el Neosalvarsan tenían que almacenarse en viales sellados bajo una atmósfera de nitrógeno para evitar la oxidación. Estos compuestos arsenicales fueron reemplazados como tratamientos para la sífilis en la década de 1940 por la penicilina . [11]

Después de dejar el laboratorio de Ehrlich, Hata continuó la investigación paralela de los nuevos medicamentos en Japón . [12]

Estructura

Durante mucho tiempo se ha asumido que el Salvarsan tiene un doble enlace As=As , similar al enlace N=N en el azobenceno . Sin embargo, en 2005, en un extenso análisis espectrométrico de masas , se demostró que los enlaces arsénico-arsénico en el Salvarsan eran enlaces simples en lugar de enlaces dobles. Se presume que consiste en moléculas RAs=AsR, es decir (RAs) 2 , pero se descubrió que el Salvarsan en realidad contiene una mezcla de especies ciclo-(RAs) 3 y ciclo-(RAs) 5 , donde R es la fracción 3-amino-4-hidroxifenilo . [1] [13] Según Nicholson, estas especies cíclicas liberan lentamente una especie oxidada, RAs(OH) 2 , que probablemente sea responsable de las propiedades antisífilis del Salvarsan. [7]

Véase también

Referencias

  1. ^ ab Lloyd NC, Morgan HW, Nicholson BK, Ronimus RS (2005). "La composición del salvarsan de Ehrlich: resolución de un debate centenario" (PDF) . Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 44 (6): 941–944. doi : 10.1002/anie.200461471 . hdl :10289/207. PMID  15624113. Archivado (PDF) desde el original el 2017-05-06.
  2. ^ Gibaud, Stéphane; Jaouen, Gérard (2010). "Medicamentos a base de arsénico: de la solución de Fowler a la quimioterapia anticáncer moderna". Química organometálica medicinal . Temas de química organometálica. Vol. 32. págs. 1–20. Bibcode :2010moc..book....1G. doi :10.1007/978-3-642-13185-1_1. ISBN 978-3-642-13184-4.
  3. ^ Ehrlich1 Hata2, Paul1 Sahachiro2 (1911). La quimioterapia experimental de las espirilosis . Rebman.{{cite book}}: CS1 maint: nombres numéricos: lista de autores ( enlace )
  4. ^ ab Williams KJ (2009). "La introducción de la 'quimioterapia' con arsfenamina: la primera bala mágica". JR Soc Med . 102 (8): 343–48. doi :10.1258/jrsm.2009.09k036. PMC 2726818 . PMID  19679737. 
  5. ^ «Kit de tratamiento de sífilis con Salvarsan, Alemania, 1909-1912 – Wellcome Collection». Wellcome Collection . Consultado el 26 de octubre de 2018 .
  6. ^ Abraham, J. Johnston (diciembre de 1948). "Algunos datos sobre la historia del tratamiento de la sífilis*". British Journal of Venereal Diseases . 24 (4): 153–160. doi :10.1136/sti.24.4.153. ISSN  0007-134X. PMC 1053609 . PMID  18099878. 
  7. ^ abc Yarnell, Amanda (20 de junio de 2005). "Salvarsan". Chemical & Engineering News . Vol. 83, no. 25 . Consultado el 1 de febrero de 2010 .
  8. ^ En Alemania, la práctica era designar los compuestos por su número de desarrollo. Otro compuesto conocido comúnmente en Alemania por su número es el paratión , que fue el compuesto número 605 que se desarrolló en la búsqueda de insecticidas. Se lo conoce comúnmente como E605 (E significa Entwicklungsnummer , que en alemán significa "número de desarrollo").
  9. ^ Juntas estatales de examen y concesión de licencias médicas (1913). "Salvarsan, NNR". A Handbook of Useful Drugs (Manual de medicamentos útiles) . Prensa de la Asociación Médica Estadounidense . Consultado el 17 de agosto de 2010 .
  10. ^ "Paul Ehrlich y las guerras de Salvarsan". Proto . Primavera de 2010. Archivado desde el original el 21 de febrero de 2015. Consultado el 21 de febrero de 2015 .
  11. ^ Bosch F, Rosich L (2008). "Las contribuciones de Paul Ehrlich a la farmacología: un homenaje con motivo del centenario de su Premio Nobel". Farmacología . 82 (3): 171–79. doi :10.1159/000149583. PMC 2790789 . PMID  18679046. 
  12. ^ Izumi, Yoshio; Isozumi, Kazuo (2001). "Historia médica japonesa moderna e influencia europea" (descarga gratuita en PDF) . Keio Journal of Medicine . 50 (2): 91–99. doi : 10.2302/kjm.50.91 . PMID  11450598. Archivado (PDF) desde el original el 29 de marzo de 2005.
  13. ^ Robinson, Philip (22 de diciembre de 2010). «Salvarsan (podcast)». Chemistry World . Royal Society of Chemistry . Consultado el 16 de diciembre de 2019 .