Proteína en el Homo sapiens
La proteína activadora de Ras GTPasa sináptica 1 , también conocida como Ras-GAP 1 sináptica o SYNGAP1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SYNGAP1 . [5] [6] [7] SYNGAP1 es una proteína activadora de GTPasa ras que es fundamental para el desarrollo de la cognición y la función adecuada de la sinapsis . Las mutaciones en humanos pueden causar discapacidad intelectual , epilepsia , autismo y déficits de procesamiento sensorial .
Función
SynGAP1 es una proteína compleja con varias funciones que pueden regularse temporalmente mediante isoformas complejas . [8] Una función bien documentada de SynGAP1 implica la plasticidad sináptica mediada por el receptor NMDA y la inserción en la membrana de los receptores AMPA a través de la supresión de las vías de señalización ascendentes. [9] Sin embargo, también se ha demostrado que SynGAP1 funciona de manera cooperativa con Unc51.1 en la formación de axones . [10] Una forma en que SynGAP1 afecta estos procesos es a través de la vía de señalización de la MAP quinasa mediante la atenuación de la señalización de Ras . [11] Sin embargo, se ha demostrado que el empalme alternativo y los múltiples sitios de inicio de traducción causan efectos opuestos, lo que ilustra la importancia de múltiples dominios funcionales que residen dentro de los extremos cy n. Por ejemplo, la expresión de una variante c-terminal α1 o α2 de SynGAP1 aumentará o disminuirá la fuerza sináptica, respectivamente. [8] En general, SynGAP1 es esencial para el desarrollo y la supervivencia, lo cual es evidente cuando los ratones knockout mueren perinatalmente. [12]
Desarrollo y maduración de la columna dendrítica.
Se ha demostrado que SynGAP1 se localiza en la densidad postsináptica de las espinas dendríticas de las sinapsis excitadoras. [6] Las neuronas cultivadas de ratones knockout heterocigóticos y homocigóticos SynGAP muestran una maduración acelerada de las espinas dendríticas , incluido un aumento en el tamaño general de las espinas, lo que produce espinas con más forma de hongo y menos rechonchas. [9] [11] [13] Las cabezas de la columna se agrandan debido al aumento de la fosforilación de la cofilina , lo que lleva a una disminución en la separación y el recambio de actina F. [14] El aumento de tamaño de las espinas dendríticas también correspondió a un aumento de AMPAR unidos a la membrana o una disminución de las sinapsis silenciosas . Estas neuronas mostraron una mayor frecuencia y mayores amplitudes de potenciales postsinápticos excitadores en miniatura (mEPSP). [13] Los modelos de ratones con mutaciones de dominio específico condujeron a hiperactividad neonatal del circuito trisináptico del hipocampo. Las mutaciones tuvieron el mayor impacto durante las primeras 3 semanas de desarrollo y la reversión de las mutaciones en los adultos no mejoró el comportamiento ni la cognición. [9]
Significación clínica
Se identificaron varias mutaciones en el gen SYNGAP1 como causa de discapacidad intelectual. La discapacidad intelectual a veces se asocia con síndromes de otros defectos causados por el mismo gen, pero la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 no; por ello se denomina discapacidad intelectual no sindrómica. Dado que ninguno de los padres de niños con esta afección tiene la mutación, esto significa que fue una mutación esporádica que ocurrió durante la división de los gametos de los padres ( meiosis ) o la fertilización del óvulo. Es una mutación dominante , lo que significa que el individuo tendrá una discapacidad en el desarrollo incluso si solo se muta un alelo . [15]
También se han encontrado mutaciones en este gen asociadas a casos de encefalopatías epilépticas y del desarrollo , trastornos del espectro autista y déficits en el procesamiento sensorial relacionado con el tacto. [16] [17] [18]
La epilepsia en este trastorno es distintiva y combina mioclonia palpebral con ausencias y convulsiones mioclónico-atónicas. Las convulsiones suelen desencadenarse al comer. [19] [20]
La investigación en curso
Una terapia causal fue la primera que tuvo éxito en todo el mundo por el grupo del Prof. Gerhard Kluger, probada en la clínica Schön Klinik de Vogtareuth con estatinas . En el proceso, las estatinas inhiben la vía RAS , que es hiperactiva en la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 . Se están preparando más estudios clínicos por parte del grupo del Prof. Gerhard Kluger. [21]
Interacciones
Se ha demostrado que SYNGAP1 interactúa con DLG3 [6] y ULK1 . [10]
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enlaces externos
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : F6SEU4 (Proteína activadora de GTPasa Ras/Rap de ratón SynGAP) en el PDBe-KB .