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SINGAP1

La proteína activadora de Ras GTPasa sináptica 1 , también conocida como Ras-GAP 1 sináptica o SYNGAP1 , es una proteína que en humanos está codificada por el gen SYNGAP1 . [5] [6] [7] SYNGAP1 es una proteína activadora de GTPasa ras que es fundamental para el desarrollo de la cognición y la función adecuada de la sinapsis . Las mutaciones en humanos pueden causar discapacidad intelectual , epilepsia , autismo y déficits de procesamiento sensorial .

Función

SynGAP1 es una proteína compleja con varias funciones que pueden regularse temporalmente mediante isoformas complejas . [8] Una función bien documentada de SynGAP1 implica la plasticidad sináptica mediada por el receptor NMDA y la inserción en la membrana de los receptores AMPA a través de la supresión de las vías de señalización ascendentes. [9] Sin embargo, también se ha demostrado que SynGAP1 funciona de manera cooperativa con Unc51.1 en la formación de axones . [10] Una forma en que SynGAP1 afecta estos procesos es a través de la vía de señalización de la MAP quinasa mediante la atenuación de la señalización de Ras . [11] Sin embargo, se ha demostrado que el empalme alternativo y los múltiples sitios de inicio de traducción causan efectos opuestos, lo que ilustra la importancia de múltiples dominios funcionales que residen dentro de los extremos cy n. Por ejemplo, la expresión de una variante c-terminal α1 o α2 de SynGAP1 aumentará o disminuirá la fuerza sináptica, respectivamente. [8] En general, SynGAP1 es esencial para el desarrollo y la supervivencia, lo cual es evidente cuando los ratones knockout mueren perinatalmente. [12]

Desarrollo y maduración de la columna dendrítica.

Se ha demostrado que SynGAP1 se localiza en la densidad postsináptica de las espinas dendríticas de las sinapsis excitadoras. [6] Las neuronas cultivadas de ratones knockout heterocigóticos y homocigóticos SynGAP muestran una maduración acelerada de las espinas dendríticas , incluido un aumento en el tamaño general de las espinas, lo que produce espinas con más forma de hongo y menos rechonchas. [9] [11] [13] Las cabezas de la columna se agrandan debido al aumento de la fosforilación de la cofilina , lo que lleva a una disminución en la separación y el recambio de actina F. [14] El aumento de tamaño de las espinas dendríticas también correspondió a un aumento de AMPAR unidos a la membrana o una disminución de las sinapsis silenciosas . Estas neuronas mostraron una mayor frecuencia y mayores amplitudes de potenciales postsinápticos excitadores en miniatura (mEPSP). [13] Los modelos de ratones con mutaciones de dominio específico condujeron a hiperactividad neonatal del circuito trisináptico del hipocampo. Las mutaciones tuvieron el mayor impacto durante las primeras 3 semanas de desarrollo y la reversión de las mutaciones en los adultos no mejoró el comportamiento ni la cognición. [9]

Significación clínica

Se identificaron varias mutaciones en el gen SYNGAP1 como causa de discapacidad intelectual. La discapacidad intelectual a veces se asocia con síndromes de otros defectos causados ​​por el mismo gen, pero la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 no; por ello se denomina discapacidad intelectual no sindrómica. Dado que ninguno de los padres de niños con esta afección tiene la mutación, esto significa que fue una mutación esporádica que ocurrió durante la división de los gametos de los padres ( meiosis ) o la fertilización del óvulo. Es una mutación dominante , lo que significa que el individuo tendrá una discapacidad en el desarrollo incluso si solo se muta un alelo . [15]

También se han encontrado mutaciones en este gen asociadas a casos de encefalopatías epilépticas y del desarrollo , trastornos del espectro autista y déficits en el procesamiento sensorial relacionado con el tacto. [16] [17] [18]

La epilepsia en este trastorno es distintiva y combina mioclonia palpebral con ausencias y convulsiones mioclónico-atónicas. Las convulsiones suelen desencadenarse al comer. [19] [20]

La investigación en curso

Una terapia causal fue la primera que tuvo éxito en todo el mundo por el grupo del Prof. Gerhard Kluger, probada en la clínica Schön Klinik de Vogtareuth con estatinas . En el proceso, las estatinas inhiben la vía RAS , que es hiperactiva en la discapacidad intelectual asociada a SYNGAP1 . Se están preparando más estudios clínicos por parte del grupo del Prof. Gerhard Kluger. [21]

Interacciones

Se ha demostrado que SYNGAP1 interactúa con DLG3 [6] y ULK1 . [10]

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000197283 GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000227460, ENSG00000197283 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000067629 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "Entrez Gene: homólogo de la proteína 1 activadora de Ras GTPasa sináptica SYNGAP1 (rata)".
  6. ^ abc Kim JH, Liao D, Lau LF, Huganir RL (abril de 1998). "SynGAP: un RasGAP sináptico que se asocia con la familia de proteínas PSD-95/SAP90". Neurona . 20 (4): 683–91. doi : 10.1016/S0896-6273(00)81008-9 . PMID  9581761. S2CID  12247592.
  7. ^ Chen HJ, Rojas-Soto M, Oguni A, Kennedy MB (mayo de 1998). "Una proteína activadora sináptica de Ras-GTPasa (p135 SynGAP) inhibida por la CaM quinasa II". Neurona . 20 (5): 895–904. doi : 10.1016/S0896-6273(00)80471-7 . PMID  9620694. S2CID  14655729.
  8. ^ ab McMahon AC, Barnett MW, O'Leary TS, Stoney PN, Collins MO, Papadia S, Choudhary JS, Komiyama NH, Grant SG, Hardingham GE, Wyllie DJ, Kind PC (junio de 2012). "Las isoformas SynGAP ejercen efectos opuestos sobre la fuerza sináptica". Comunicaciones de la naturaleza . 3 : 900. doi : 10.1038/ncomms1900. PMC 3621422 . PMID  22692543. 
  9. ^ abc Clement JP, Aceti M, Creson TK, Ozkan ED, Shi Y, Reish NJ, Almonte AG, Miller BH, Wiltgen BJ, Miller CA, Xu X, Rumbaugh G (noviembre de 2012). "Las mutaciones patógenas de SYNGAP1 perjudican el desarrollo cognitivo al alterar la maduración de las sinapsis de las espinas dendríticas". Celúla . 151 (4): 709–23. doi : 10.1016/j.cell.2012.08.045. PMC 3500766 . PMID  23141534. 
  10. ^ ab Tomoda T, Kim JH, Zhan C, Hatten ME (marzo de 2004). "Papel de Unc51.1 y sus socios vinculantes en el crecimiento de axones del SNC". Genes y desarrollo . 18 (5): 541–58. doi :10.1101/gad.1151204. PMC 374236 . PMID  15014045. 
  11. ^ ab Rumbaugh G, Adams JP, Kim JH, Huganir RL (marzo de 2006). "SynGAP regula la fuerza sináptica y las proteínas quinasas activadas por mitógenos en neuronas cultivadas". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 103 (12): 4344–51. doi : 10.1073/pnas.0600084103 . PMC 1450173 . PMID  16537406. 
  12. ^ Kim JH, Lee HK, Takamiya K, Huganir RL (febrero de 2003). "El papel de la proteína activadora de GTPasa sináptica en el desarrollo neuronal y la plasticidad sináptica". La Revista de Neurociencia . 23 (4): 1119–24. doi :10.1523/JNEUROSCI.23-04-01119.2003. PMC 6742247 . PMID  12598599. 
  13. ^ ab Vazquez LE, Chen HJ, Sokolova I, Knuesel I, Kennedy MB (octubre de 2004). "SynGAP regula la formación de la columna". La Revista de Neurociencia . 24 (40): 8862–72. doi :10.1523/jneurosci.3213-04.2004. PMC 6729942 . PMID  15470153. 
  14. ^ Lin YC, Koleske AJ (julio de 2010). "Mecanismos de mantenimiento de sinapsis y dendritas y su alteración en trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos". Revista Anual de Neurociencia . 33 : 349–78. doi :10.1146/annurev-neuro-060909-153204. PMC 3063389 . PMID  20367247. 
  15. ^ Hamdan FF, Gauthier J, Spiegelman D, Noreau A, Yang Y, Pellerin S, Dobrzeniecka S, Côté M, Perreau-Linck E, Perreault-Linck E, Carmant L, D'Anjou G, Fombonne E, Addington AM, Rapoport JL, Delisi LE, Krebs MO, Mouaffak F, Joober R, Mottron L, Drapeau P, Marineau C, Lafrenière RG, Lacaille JC, Rouleau GA, Michaud JL (febrero de 2009). "Mutaciones en SYNGAP1 en retraso mental autosómico no sindrómico". El diario Nueva Inglaterra de medicina . 360 (6): 599–605. doi :10.1056/NEJMoa0805392. PMC 2925262 . PMID  19196676. 
  16. ^ Carvill GL, Heavin SB, Yendle SC, McMahon JM, O'Roak BJ, Cook J, Khan A, Dorschner MO, Weaver M, Calvert S, Malone S, Wallace G, Stanley T, Bye AM, Bleasel A, Howell KB , Kivity S, Mackay MT, Rodriguez-Casero V, Webster R, Korczyn A, Afawi Z, Zelnick N, Lerman-Sagie T, Lev D, Møller RS, Gill D, Andrade DM, Freeman JL, Sadleir LG, Shendure J, Berkovic SF, Scheffer IE, Mefford HC (julio de 2013). "La resecuenciación dirigida en encefalopatías epilépticas identifica mutaciones de novo en CHD2 y SYNGAP1". Genética de la Naturaleza . 45 (7): 825–30. doi :10.1038/ng.2646. PMC 3704157 . PMID  23708187. 
  17. ^ Berryer MH, Hamdan FF, Klitten LL, Møller RS, Carmant L, Schwartzentruber J, et al. (Febrero de 2013). "Las mutaciones en SYNGAP1 causan discapacidad intelectual, autismo y una forma específica de epilepsia al inducir haploinsuficiencia". Mutación humana . 34 (2): 385–94. doi :10.1002/humu.22248. PMID  23161826. S2CID  11397001.
  18. ^ Michaelson SD, Ozkan ED, Aceti M, et al. (Diciembre de 2018). "La heterocigosidad de SYNGAP1 altera el procesamiento sensorial al reducir la actividad relacionada con el tacto dentro de los circuitos de la corteza somatosensorial". Neurociencia de la Naturaleza . 21 (12): 1–13. doi :10.1038/s41593-018-0268-0. ISSN  1546-1726. PMC 6309426 . PMID  30455457. 
  19. ^ Vlaskamp DR, Shaw BJ, Burgess R, Mei D, Montomoli M, Xie H, Myers CT, Bennett MF, XiangWei W, Williams D, Maas SM, Brooks AS, Mancini GM, van de Laar IM, van Hagen JM, Ware TL, Webster RI, Malone S, Berkovic SF, Kalnins RM, Sicca F, Korenke GC, van Ravenswaaij-Arts CM, Hildebrand MS, Mefford HC, Jiang Y, Guerrini R, Scheffer IE (12 de diciembre de 2018). "Encefalopatía SYNGAP1". Neurología . 92 (2): e96-e107. doi : 10.1212/WNL.0000000000006729 . ISSN  0028-3878. PMC 6340340 . PMID  30541864. 
  20. ^ Stülpnagel, Celina von; Hartlieb, hasta; Borggräfe, Ingo; et al. (2019-02-01). "Convulsiones reflejas inducidas por la masticación ("epilepsia por comer") y sensibilidad al cierre de los ojos como característica común en pacientes pediátricos con mutaciones SYNGAP1: revisión de la literatura y reporte de 8 casos". Convulsiones: Revista europea de epilepsia . 65 : 131-137. doi : 10.1016/j.seizure.2018.12.020 . ISSN  1059-1311. PMID  30685520.
  21. ^ Kluger G, von Stülpnagel-Steinbeis C, Arnold S, Eschermann K, Hartlieb T (agosto de 2019). "Efecto positivo a corto plazo de rosuvastatina en dosis bajas en un paciente con epilepsia asociada a SYNGAP1". Neuropediatría . 50 (4): 266–267. doi :10.1055/s-0039-1681066. PMID  30875700. S2CID  80619705.

Otras lecturas

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