stringtranslate.com

SOX2

SRY (región determinante del sexo Y)-box 2 , también conocida como SOX2 , es un factor de transcripción esencial para mantener la autorrenovación o pluripotencia de las células madre embrionarias indiferenciadas . Sox2 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de las células madre embrionarias y neurales . [5]

Sox2 es un miembro de la familia Sox de factores de transcripción , que se ha demostrado que desempeña funciones clave en muchas etapas del desarrollo de los mamíferos . Esta familia de proteínas comparte dominios de unión al ADN altamente conservados conocidos como dominios de caja HMG ( grupo de alta movilidad ) que contienen aproximadamente 80 aminoácidos . [5]

Sox2 es muy prometedor en la investigación sobre la pluripotencia inducida, un campo emergente y muy prometedor de la medicina regenerativa . [6]

Función

Pluripotencia de células madre

La señalización LIF ( factor inhibidor de la leucemia ), que mantiene la pluripotencia en las células madre embrionarias de ratón, activa Sox2 aguas abajo de la vía de señalización JAK-STAT y la posterior activación de Klf4 (un miembro de la familia de factores similares a Kruppel ). Oct-4 , Sox2 y Nanog regulan positivamente la transcripción de todas las proteínas del circuito de pluripotencia en la vía LIF. [7]

NPM1 , un regulador transcripcional implicado en la proliferación celular, forma individualmente complejos con Sox2, Oct4 y Nanog en células madre embrionarias. [8] Estos tres factores de pluripotencia contribuyen a una red molecular compleja que regula una serie de genes que controlan la pluripotencia. Sox2 se une al ADN de forma cooperativa con Oct4 en secuencias no palindrómicas para activar la transcripción de factores clave de pluripotencia. [9] Sorprendentemente, la regulación de los potenciadores Oct4-Sox2 puede ocurrir sin Sox2, probablemente debido a la expresión de otras proteínas Sox. Sin embargo, un grupo de investigadores concluyó que la función principal de Sox2 en las células madre embrionarias es controlar la expresión de Oct4, y ambos perpetúan su propia expresión cuando se expresan al mismo tiempo. [10]

En un experimento con células madre embrionarias de ratón, se descubrió que Sox2 junto con Oct4, c-Myc y Klf4 eran suficientes para producir células madre pluripotentes inducidas . [11] El descubrimiento de que la expresión de sólo cuatro factores de transcripción era necesaria para inducir la pluripotencia permitió que se realizaran futuras investigaciones en medicina regenerativa considerando manipulaciones menores.

La pérdida de pluripotencia está regulada por la hipermetilación de algunos sitios de unión de Sox2 y Oct4 en células germinales masculinas [12] y la supresión postranscripcional de Sox2 por miR134. [13]

Los niveles variables de Sox2 afectan el destino de diferenciación de las células madre embrionarias. Sox2 inhibe la diferenciación en la capa germinal del mesendodermo y promueve la diferenciación en la capa germinal del ectodermo neural . [14] Los complejos Npm1 /Sox2 se mantienen cuando se induce la diferenciación a lo largo del linaje ectodérmico, lo que enfatiza un papel funcional importante de Sox2 en la diferenciación ectodérmica. [8] También se ha demostrado que la pérdida de Sox2 afecta la pluripotencia ingenua, ya que las células embrionarias de ratón con escasez de Sox2 pueden diferenciarse en trofoblasto extraembrionario . [15]

Se ha demostrado que la deficiencia de Sox2 en ratones produce malformidades neuronales y, finalmente, muerte fetal, lo que subraya aún más el papel vital de Sox2 en el desarrollo embrionario. [dieciséis]

Células madre neuronales

En la neurogénesis , Sox2 se expresa en las células en desarrollo del tubo neural , así como en los progenitores proliferantes del sistema nervioso central . Sin embargo, Sox2 se regula a la baja durante el ciclo celular final de los progenitores durante la diferenciación cuando se vuelven postmitóticos . [17] Las células que expresan Sox2 son capaces de producir células idénticas a ellas y tipos de células neurales diferenciadas, dos características necesarias de las células madre. Por lo tanto, las señales que controlan la expresión de Sox2 en el presunto compartimento neuronal, como la señalización de Notch , controlan el tamaño que finalmente alcanza el compartimento neuronal. [18] La proliferación de células madre neurales Sox2+ puede generar precursores neurales, así como población de células madre neurales Sox2+. [19] Por lo tanto, las diferencias en el tamaño del cerebro entre las especies se relacionan con la capacidad de diferentes especies para mantener la expresión de SOX2 en los sistemas neuronales en desarrollo. La diferencia en el tamaño del cerebro entre humanos y simios, por ejemplo, se ha relacionado con mutaciones en el gen Asb11, que es un activador de SOX2 en el sistema neuronal en desarrollo. [20]

La pluripotencia inducida es posible utilizando células madre neurales adultas, que expresan niveles más altos de Sox2 y c-Myc que las células madre embrionarias. Por lo tanto, sólo dos factores exógenos, uno de los cuales es necesariamente el 4 de octubre, son suficientes para inducir células pluripotentes a partir de células madre neurales, lo que reduce las complicaciones y los riesgos asociados con la introducción de múltiples factores para inducir la pluripotencia. [21]

Deformidades oculares

Las mutaciones en este gen se han relacionado con la anoftalmia bilateral , una deformidad estructural grave del ojo. [22]

Cáncer

En el desarrollo pulmonar, Sox2 controla la morfogénesis ramificada del árbol bronquial y la diferenciación del epitelio de las vías respiratorias. La sobreexpresión provoca un aumento de las células neuroendocrinas, gástricas/intestinales y basales. [23] En condiciones normales, Sox2 es fundamental para mantener la autorrenovación y la proporción adecuada de células basales en el epitelio traqueal adulto. Sin embargo, su sobreexpresión da lugar a una hiperplasia epitelial extensa y, finalmente, a un carcinoma en los pulmones de ratones adultos y en desarrollo. [24]

En el carcinoma de células escamosas , las amplificaciones genéticas con frecuencia se dirigen a la región 3q26.3. El gen de Sox2 se encuentra dentro de esta región, lo que caracteriza efectivamente a Sox2 como un oncogén , aunque en el adenocarcinoma de esófago la pérdida de Sox2 se asocia fuertemente con un peor pronóstico, lo que caracteriza efectivamente a Sox2 como un supresor de tumores. Por tanto, es justo decir que la función de SOX2 en el cáncer es pleiotrópica. [25] Sox2 es un factor regulado positivamente clave en el carcinoma de células escamosas de pulmón, que dirige muchos genes implicados en la progresión del tumor. La sobreexpresión de Sox2 coopera con la pérdida de expresión de Lkb1 para promover el cáncer de pulmón de células escamosas en ratones. [26] Su sobreexpresión también activa la migración celular y el crecimiento independiente del anclaje. [27]

La expresión de Sox2 también se encuentra en el cáncer de próstata de alto grado de Gleason y promueve el crecimiento del cáncer de próstata resistente a la castración . [28]

La expresión ectópica de SOX2 puede estar relacionada con una diferenciación anormal de células de cáncer colorrectal . [29]

Se ha demostrado que Sox2 es relevante en el desarrollo de resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama. [30]

En el glioblastoma multiforme , Sox2 es un factor de transcripción de células madre bien establecido, necesario para inducir y mantener las propiedades madre de las células cancerosas del glioblastoma. [31] [32]

Regulación por la hormona tiroidea.

Hay tres elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) en la región aguas arriba del promotor Sox2. Esta región se conoce como región potenciadora. Los estudios han sugerido que la hormona tiroidea (T3) controla la expresión de Sox2 a través de la región potenciadora. La expresión de TRα1 (receptor de hormona tiroidea) aumenta en las células madre neurales en proliferación y migración. Por lo tanto, se ha sugerido que la represión transcripcional de Sox2, mediada por el eje de señalización de la hormona tiroidea, permite el compromiso y la migración de las células madre neurales desde la zona subventricular. Una deficiencia de hormona tiroidea, especialmente durante el primer trimestre, provocará un desarrollo anormal del sistema nervioso central. [33] Esta conclusión se apoya aún más en el hecho de que el hipotiroidismo durante el desarrollo fetal puede provocar una variedad de deficiencias neurológicas, incluido el cretinismo, caracterizado por un retraso en el desarrollo físico y retraso mental. [33]

El hipotiroidismo puede surgir por multitud de causas y comúnmente se remedia con tratamientos hormonales como la levotiroxina, de uso común . [34]

Interacciones

Se ha demostrado que SOX2 interactúa con PAX6 , [35] NPM1, [7] y Oct4 . [9] Se ha descubierto que SOX2 regula cooperativamente a Rex1 con Oct3/4 . [36]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000181449 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000074637 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ ab "SOX2". NCBI.
  6. ^ Rizzino A (2009). "Sox2 y Oct-3/4: un par versátil de reguladores maestros que orquestan la autorrenovación y la pluripotencia de las células madre embrionarias". Reseñas interdisciplinarias de Wiley. Biología y Medicina de Sistemas . 1 (2): 228–236. doi :10.1002/wsbm.12. PMC 2794141 . PMID  20016762. 
  7. ^ ab Niwa H, Ogawa K, Shimosato D, Adachi K (julio de 2009). "Un circuito paralelo de vías de señalización LIF mantiene la pluripotencia de las células ES de ratón". Naturaleza . 460 (7251): 118-122. Código Bib :2009Natur.460..118N. doi : 10.1038/naturaleza08113. PMID  19571885. S2CID  4382543.
  8. ^ ab Johansson H, Simonsson S (noviembre de 2010). "Los factores de transcripción centrales, Oct4, Sox2 y Nanog, forman individualmente complejos con nucleofosmina (Npm1) para controlar la determinación del destino de las células madre embrionarias (ES)". Envejecimiento . 2 (11): 815–822. doi :10.18632/envejecimiento.100222. PMC 3006024 . PMID  21076177. 
  9. ^ ab Chambers I, Tomlinson SR (julio de 2009). "El fundamento transcripcional de la pluripotencia". Desarrollo . 136 (14): 2311–2322. doi :10.1242/dev.024398. PMC 2729344 . PMID  19542351. 
  10. ^ Masui S, Nakatake Y, Toyooka Y, Shimosato D, Yagi R, Takahashi K, et al. (junio de 2007). "Pluripotencia gobernada por Sox2 mediante la regulación de la expresión del 3/4 de octubre en células madre embrionarias de ratón". Biología celular de la naturaleza . 9 (6): 625–635. doi :10.1038/ncb1589. PMID  17515932. S2CID  24074525.
  11. ^ Takahashi K, Yamanaka S (agosto de 2006). "Inducción de células madre pluripotentes a partir de cultivos de fibroblastos adultos y embrionarios de ratón mediante factores definidos". Celúla . 126 (4): 663–676. doi :10.1016/j.cell.2006.07.024. hdl : 2433/159777 . PMID  16904174. S2CID  1565219.
  12. ^ Imamura M, Miura K, Iwabuchi K, Ichisaka T, Nakagawa M, Lee J, et al. (Julio de 2006). "Represión transcripcional e hipermetilación del ADN de un pequeño conjunto de genes marcadores de células ES en células madre de la línea germinal masculina". Biología del desarrollo de BMC . 6 : 34. doi : 10.1186/1471-213X-6-34 . PMC 1564388 . PMID  16859545. 
  13. ^ Tay Y, Zhang J, Thomson AM, Lim B, Rigoutsos I (octubre de 2008). "Los microARN de las regiones codificantes de Nanog, Oct4 y Sox2 modulan la diferenciación de células madre embrionarias". Naturaleza . 455 (7216): 1124–1128. Código Bib : 2008Natur.455.1124T. doi : 10.1038/naturaleza07299. PMID  18806776. S2CID  4330178.
  14. ^ Thomson M, Liu SJ, Zou LN, Smith Z, Meissner A, Ramanathan S (junio de 2011). "Los factores de pluripotencia en las células madre embrionarias regulan la diferenciación en capas germinales". Celúla . 145 (6): 875–889. doi :10.1016/j.cell.2011.05.017. PMC 5603300 . PMID  21663792. 
  15. ^ Temblar KC, Stirparo GG, Bates LE, Maskalenka K, Stuart HT, Jones K, et al. (Marzo de 2021). "La modulación Sox2 aumenta la plasticidad de la pluripotencia ingenua". iCiencia . 24 (3): 102153. Código bibliográfico : 2021iSci...24j2153T. doi :10.1016/j.isci.2021.102153. PMC 7903329 . PMID  33665571. 
  16. ^ Ferri AL, Cavallaro M, Braida D, Di Cristofano A, Canta A, Vezzani A, et al. (Agosto de 2004). "La deficiencia de Sox2 provoca neurodegeneración y alteración de la neurogénesis en el cerebro del ratón adulto". Desarrollo . 131 (15): 3805–3819. doi :10.1242/dev.01204. PMID  15240551. S2CID  26059456.
  17. ^ Graham V, Khudyakov J, Ellis P, Pevny L (agosto de 2003). "SOX2 funciona para mantener la identidad del progenitor neuronal". Neurona . 39 (5): 749–765. doi : 10.1016/S0896-6273(03)00497-5 . PMID  12948443. S2CID  17162323.
  18. ^ Liu P, Verhaar AP, diputado de Peppelenbosch (enero de 2019). "Tamaño de señalización: Ankyrin y SOCS Box que contienen ligasas ASB E3 en acción". Tendencias en Ciencias Bioquímicas . 44 (1): 64–74. doi :10.1016/j.tibs.2018.10.003. PMID  30446376. S2CID  53569740.
  19. ^ Suh H, Consiglio A, Ray J, Sawai T, D'Amour KA, Gage FH (noviembre de 2007). "El análisis del destino in vivo revela las capacidades multipotentes y de autorrenovación de las células madre neurales Sox2+ en el hipocampo adulto". Célula madre celular . 1 (5): 515–528. doi :10.1016/j.stem.2007.09.002. PMC 2185820 . PMID  18371391. 
  20. ^ Diks SH, Bink RJ, van de Water S, Joore J, van Rooijen C, Verbeek FJ y col. (Agosto de 2006). "El nuevo gen asb11: un regulador del tamaño del compartimento progenitor neural". La revista de biología celular . 174 (4): 581–592. doi : 10.1083/jcb.200601081 . PMC 2064263 . PMID  16893969. 
  21. ^ Kim JB, Zaehres H, Wu G, Gentile L, Ko K, Sebastiano V, et al. (Julio de 2008). "Células madre pluripotentes inducidas a partir de células madre neurales adultas mediante reprogramación con dos factores". Naturaleza . 454 (7204): 646–650. Código Bib :2008Natur.454..646K. doi : 10.1038/naturaleza07061. PMID  18594515. S2CID  4318637.
  22. ^ "Entrez Gene: SOX2 SRY (región determinante del sexo Y) -cuadro 2".
  23. ^ Gontan C, de Munck A, Vermeij M, Grosveld F, Tibboel D, Rottier R (mayo de 2008). "Sox2 es importante para dos procesos cruciales en el desarrollo pulmonar: la morfogénesis ramificada y la diferenciación de células epiteliales". Biología del desarrollo . 317 (1): 296–309. doi : 10.1016/j.ydbio.2008.02.035 . PMID  18374910.
  24. ^ Lu Y, Futtner C, Rock JR, Xu X, Whitworth W, Hogan BL, Onaitis MW (junio de 2010). "Evidencia de que la sobreexpresión de SOX2 es oncogénica en el pulmón". MÁS UNO . 5 (6): e11022. Código Bib : 2010PLoSO...511022L. doi : 10.1371/journal.pone.0011022 . PMC 2883553 . PMID  20548776. 
  25. ^ van Olphen SH, Biermann K, Shapiro J, Wijnhoven BP, Toxopeus EL, van der Gaast A, et al. (febrero de 2017). "La expresión de las proteínas P53 y SOX2 predice el adenocarcinoma de esófago en respuesta a la quimiorradioterapia neoadyuvante". Anales de Cirugía . 265 (2): 347–355. doi :10.1097/SLA.0000000000001625. PMID  28059963. S2CID  19544093.
  26. ^ Mukhopadhyay A, Berrett KC, Kc U, Clair PM, Pop SM, Carr SR y otros. (Julio de 2014). "Sox2 coopera con la pérdida de Lkb1 en un modelo de ratón de cáncer de pulmón de células escamosas". Informes celulares . 8 (1): 40–49. doi :10.1016/j.celrep.2014.05.036. PMC 4410849 . PMID  24953650. 
  27. ^ Hussenet T, Dali S, Exinger J, Monga B, Jost B, Dembelé D, et al. (Enero de 2010). "SOX2 es un oncogén activado por amplificaciones recurrentes de 3q26.3 en carcinomas de células escamosas de pulmón humano". MÁS UNO . 5 (1): e8960. Código Bib : 2010PLoSO...5.8960H. doi : 10.1371/journal.pone.0008960 . PMC 2813300 . PMID  20126410. 
  28. ^ Kregel S, Kiriluk KJ, Rosen AM, Cai Y, Reyes EE, Otto KB y col. (2013). "Sox2 es un gen reprimido del receptor de andrógenos que promueve el cáncer de próstata resistente a la castración". MÁS UNO . 8 (1): e53701. Código Bib : 2013PLoSO...853701K. doi : 10.1371/journal.pone.0053701 . PMC 3543364 . PMID  23326489. 
  29. ^ Tani Y, Akiyama Y, Fukamachi H, Yanagihara K, Yuasa Y (abril de 2007). "El factor de transcripción SOX2 regula positivamente la expresión del gen pepsinógeno A específico del estómago". Revista de investigación del cáncer y oncología clínica . 133 (4): 263–269. doi :10.1007/s00432-006-0165-x. PMID  17136346. S2CID  33410257.
  30. ^ Piva M, Domenici G, Iriondo O, Rábano M, Simões BM, Comaills V, et al. (Enero 2014). "Sox2 promueve la resistencia al tamoxifeno en las células de cáncer de mama". EMBO Medicina Molecular . 6 (1): 66–79. doi :10.1002/emmm.201303411. PMC 3936493 . PMID  24178749. 
  31. ^ Ikushima H, Todo T, Ino Y, Takahashi M, Miyazawa K, Miyazono K (noviembre de 2009). "La señalización autocrina de TGF-beta mantiene la tumorigenicidad de las células iniciadoras de glioma a través de factores de caja HMG relacionados con Sry". Célula madre celular . 5 (5): 504–514. doi : 10.1016/j.stem.2009.08.018 . PMID  19896441.
  32. ^ Gangemi RM, Griffero F, Marubbi D, Perera M, Capra MC, Malatesta P, et al. (Enero de 2009). "El silenciamiento de SOX2 en las células iniciadoras de tumores de glioblastoma provoca la parada de la proliferación y la pérdida de tumorigenicidad". Células madre . 27 (1): 40–48. doi : 10.1634/stemcells.2008-0493 . PMID  18948646. S2CID  19125999.
  33. ^ ab López-Juárez A, Remaud S, Hassani Z, Jolivet P, Pierre Simons J, Sontag T, et al. (mayo de 2012). "La señalización de la hormona tiroidea actúa como un interruptor neurogénico al reprimir a Sox2 en el nicho de las células madre neurales adultas". Célula madre celular . 10 (5): 531–543. doi : 10.1016/j.stem.2012.04.008 . PMID  22560077.
  34. ^ Wisse B. Hipotiroidismo: Enciclopedia médica MedlinePlus. Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . Consultado el 10 de abril de 2014 .
  35. ^ Aota S, Nakajima N, Sakamoto R, Watanabe S, Ibaraki N, Okazaki K (mayo de 2003). "Autorregulación de Pax6 mediada por la interacción directa de la proteína Pax6 con el potenciador específico del ectodermo de la superficie de la cabeza del gen Pax6 de ratón". Biología del desarrollo . 257 (1): 1–13. doi :10.1016/S0012-1606(03)00058-7. PMID  12710953.
  36. ^ Shi W, Wang H, Pan G, Geng Y, Guo Y, Pei D (agosto de 2006). "Regulación del marcador de pluripotencia Rex-1 por Nanog y Sox2". La Revista de Química Biológica . 281 (33): 23319–23325. doi : 10.1074/jbc.M601811200 . PMID  16714766.

Otras lecturas

enlaces externos