Gen del factor de transcripción de la familia SOX.
SRY (región determinante del sexo Y)-box 2 , también conocida como SOX2 , es un factor de transcripción esencial para mantener la autorrenovación o pluripotencia de las células madre embrionarias indiferenciadas . Sox2 desempeña un papel fundamental en el mantenimiento de las células madre embrionarias y neurales . [5]
Sox2 es un miembro de la familia Sox de factores de transcripción , que se ha demostrado que desempeña funciones clave en muchas etapas del desarrollo de los mamíferos . Esta familia de proteínas comparte dominios de unión al ADN altamente conservados conocidos como dominios de caja HMG ( grupo de alta movilidad ) que contienen aproximadamente 80 aminoácidos . [5]
Sox2 es muy prometedor en la investigación sobre la pluripotencia inducida, un campo emergente y muy prometedor de la medicina regenerativa . [6]
Función
Pluripotencia de células madre
La señalización LIF ( factor inhibidor de la leucemia ), que mantiene la pluripotencia en las células madre embrionarias de ratón, activa Sox2 aguas abajo de la vía de señalización JAK-STAT y la posterior activación de Klf4 (un miembro de la familia de factores similares a Kruppel ). Oct-4 , Sox2 y Nanog regulan positivamente la transcripción de todas las proteínas del circuito de pluripotencia en la vía LIF. [7]
NPM1 , un regulador transcripcional implicado en la proliferación celular, forma individualmente complejos con Sox2, Oct4 y Nanog en células madre embrionarias. [8] Estos tres factores de pluripotencia contribuyen a una red molecular compleja que regula una serie de genes que controlan la pluripotencia. Sox2 se une al ADN de forma cooperativa con Oct4 en secuencias no palindrómicas para activar la transcripción de factores clave de pluripotencia. [9] Sorprendentemente, la regulación de los potenciadores Oct4-Sox2 puede ocurrir sin Sox2, probablemente debido a la expresión de otras proteínas Sox. Sin embargo, un grupo de investigadores concluyó que la función principal de Sox2 en las células madre embrionarias es controlar la expresión de Oct4, y ambos perpetúan su propia expresión cuando se expresan al mismo tiempo. [10]
En un experimento con células madre embrionarias de ratón, se descubrió que Sox2 junto con Oct4, c-Myc y Klf4 eran suficientes para producir células madre pluripotentes inducidas . [11] El descubrimiento de que la expresión de sólo cuatro factores de transcripción era necesaria para inducir la pluripotencia permitió que se realizaran futuras investigaciones en medicina regenerativa considerando manipulaciones menores.
La pérdida de pluripotencia está regulada por la hipermetilación de algunos sitios de unión de Sox2 y Oct4 en células germinales masculinas [12] y la supresión postranscripcional de Sox2 por miR134. [13]
Los niveles variables de Sox2 afectan el destino de diferenciación de las células madre embrionarias. Sox2 inhibe la diferenciación en la capa germinal del mesendodermo y promueve la diferenciación en la capa germinal del ectodermo neural . [14] Los complejos Npm1 /Sox2 se mantienen cuando se induce la diferenciación a lo largo del linaje ectodérmico, lo que enfatiza un papel funcional importante de Sox2 en la diferenciación ectodérmica. [8] También se ha demostrado que la pérdida de Sox2 afecta la pluripotencia ingenua, ya que las células embrionarias de ratón con escasez de Sox2 pueden diferenciarse en trofoblasto extraembrionario . [15]
Se ha demostrado que la deficiencia de Sox2 en ratones produce malformidades neuronales y, finalmente, muerte fetal, lo que subraya aún más el papel vital de Sox2 en el desarrollo embrionario. [dieciséis]
Células madre neuronales
En la neurogénesis , Sox2 se expresa en las células en desarrollo del tubo neural , así como en los progenitores proliferantes del sistema nervioso central . Sin embargo, Sox2 se regula a la baja durante el ciclo celular final de los progenitores durante la diferenciación cuando se vuelven postmitóticos . [17] Las células que expresan Sox2 son capaces de producir células idénticas a ellas y tipos de células neurales diferenciadas, dos características necesarias de las células madre. Por lo tanto, las señales que controlan la expresión de Sox2 en el presunto compartimento neuronal, como la señalización de Notch , controlan el tamaño que finalmente alcanza el compartimento neuronal. [18] La proliferación de células madre neurales Sox2+ puede generar precursores neurales, así como población de células madre neurales Sox2+. [19] Por lo tanto, las diferencias en el tamaño del cerebro entre las especies se relacionan con la capacidad de diferentes especies para mantener la expresión de SOX2 en los sistemas neuronales en desarrollo. La diferencia en el tamaño del cerebro entre humanos y simios, por ejemplo, se ha relacionado con mutaciones en el gen Asb11, que es un activador de SOX2 en el sistema neuronal en desarrollo. [20]
La pluripotencia inducida es posible utilizando células madre neurales adultas, que expresan niveles más altos de Sox2 y c-Myc que las células madre embrionarias. Por lo tanto, sólo dos factores exógenos, uno de los cuales es necesariamente el 4 de octubre, son suficientes para inducir células pluripotentes a partir de células madre neurales, lo que reduce las complicaciones y los riesgos asociados con la introducción de múltiples factores para inducir la pluripotencia. [21]
Deformidades oculares
Las mutaciones en este gen se han relacionado con la anoftalmia bilateral , una deformidad estructural grave del ojo. [22]
Cáncer
En el desarrollo pulmonar, Sox2 controla la morfogénesis ramificada del árbol bronquial y la diferenciación del epitelio de las vías respiratorias. La sobreexpresión provoca un aumento de las células neuroendocrinas, gástricas/intestinales y basales. [23] En condiciones normales, Sox2 es fundamental para mantener la autorrenovación y la proporción adecuada de células basales en el epitelio traqueal adulto. Sin embargo, su sobreexpresión da lugar a una hiperplasia epitelial extensa y, finalmente, a un carcinoma en los pulmones de ratones adultos y en desarrollo. [24]
En el carcinoma de células escamosas , las amplificaciones genéticas con frecuencia se dirigen a la región 3q26.3. El gen de Sox2 se encuentra dentro de esta región, lo que caracteriza efectivamente a Sox2 como un oncogén , aunque en el adenocarcinoma de esófago la pérdida de Sox2 se asocia fuertemente con un peor pronóstico, lo que caracteriza efectivamente a Sox2 como un supresor de tumores. Por tanto, es justo decir que la función de SOX2 en el cáncer es pleiotrópica. [25] Sox2 es un factor regulado positivamente clave en el carcinoma de células escamosas de pulmón, que dirige muchos genes implicados en la progresión del tumor. La sobreexpresión de Sox2 coopera con la pérdida de expresión de Lkb1 para promover el cáncer de pulmón de células escamosas en ratones. [26] Su sobreexpresión también activa la migración celular y el crecimiento independiente del anclaje. [27]
La expresión de Sox2 también se encuentra en el cáncer de próstata de alto grado de Gleason y promueve el crecimiento del cáncer de próstata resistente a la castración . [28]
La expresión ectópica de SOX2 puede estar relacionada con una diferenciación anormal de células de cáncer colorrectal . [29]
Se ha demostrado que Sox2 es relevante en el desarrollo de resistencia al tamoxifeno en el cáncer de mama. [30]
En el glioblastoma multiforme , Sox2 es un factor de transcripción de células madre bien establecido, necesario para inducir y mantener las propiedades madre de las células cancerosas del glioblastoma. [31] [32]
Regulación por la hormona tiroidea.
Hay tres elementos de respuesta a la hormona tiroidea (TRE) en la región aguas arriba del promotor Sox2. Esta región se conoce como región potenciadora. Los estudios han sugerido que la hormona tiroidea (T3) controla la expresión de Sox2 a través de la región potenciadora. La expresión de TRα1 (receptor de hormona tiroidea) aumenta en las células madre neurales en proliferación y migración. Por lo tanto, se ha sugerido que la represión transcripcional de Sox2, mediada por el eje de señalización de la hormona tiroidea, permite el compromiso y la migración de las células madre neurales desde la zona subventricular. Una deficiencia de hormona tiroidea, especialmente durante el primer trimestre, provocará un desarrollo anormal del sistema nervioso central. [33]
Esta conclusión se apoya aún más en el hecho de que el hipotiroidismo durante el desarrollo fetal puede provocar una variedad de deficiencias neurológicas, incluido el cretinismo, caracterizado por un retraso en el desarrollo físico y retraso mental. [33]
El hipotiroidismo puede surgir por multitud de causas y comúnmente se remedia con tratamientos hormonales como la levotiroxina, de uso común . [34]
Interacciones
Se ha demostrado que SOX2 interactúa con PAX6 , [35] NPM1, [7] y Oct4 . [9] Se ha descubierto que SOX2 regula cooperativamente a Rex1 con Oct3/4 . [36]
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enlaces externos
- Young Lab: circuito regulador transcripcional central en células madre embrionarias humanas
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre trastornos oculares relacionados con SOX2
- Generación de células iPS a partir de MEFS mediante expresión forzada de Sox-2, Oct-4, c-Myc y Klf4 (Diario de experimentos visualizados)
- Entrada de GeneReviews/NCBI/NIH/UW sobre descripción general de anoftalmia/microftalmia
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48431 (Factor de transcripción humana SOX-2) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P48432 (Factor de transcripción de ratón SOX-2) en el PDBe-KB .