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Rex1

Rex1 (Zfp-42) es un marcador conocido de pluripotencia y se encuentra generalmente en células madre embrionarias indiferenciadas . Además de ser un marcador de pluripotencia , su regulación también es fundamental para mantener un estado pluripotente. [5] A medida que las células comienzan a diferenciarse , Rex1 se regula a la baja de forma grave y abrupta. [6]

Descubrimiento

Rex1 fue descubierto por Hosler, BA et al. en 1989 cuando estudiaban células madre de teratocarcinoma murino F9 . Encontraron que estas células madre de teratocarcinoma expresaban altos niveles de Rex1 y que se parecían a las células madre pluripotentes de la masa celular interna (ICM). [7] Hosler, BA et al. encontraron que estas células madre de teratocarcinoma, cuando estaban en presencia de ácido retinoico (RA), se diferenciaban en células no tumorígenas que se parecían al endodermo extraembrionario de embriones tempranos de ratón. [8] Pudieron aislar la secuencia de nucleótidos para Rex1 usando hibridación diferencial de una célula F9. La llamaron Rex1 por expresión reducida 1 porque hubo una disminución constante de sus niveles de ARNm dentro de las 12 horas posteriores a la adición de RA. [8]

Estructura

Rex1 es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ZFP42 . [9] [10] La proteína Rex1 tiene 310 aminoácidos de longitud y cuatro dedos de zinc muy juntos en 188-212, 217-239, 245-269 y 275-299. [7]

p38 MAPK y células madre mesenquimales

Se ha descubierto que Rex1 es de importancia crítica para mantener el estado proliferativo en células madre mesenquimales (MSC), al mismo tiempo que previene la diferenciación. Tanto las MSC de sangre del cordón umbilical como las MSC adiposas expresan altos niveles de Rex1, mientras que las MSC de médula ósea expresaron niveles bajos de Rex1. Las tasas de proliferación están altamente correlacionadas con los niveles de expresión de Rex1, lo que significa que la alta expresión de Rex1 está correlacionada con altos niveles de proliferación. Las MSC con expresión débil de Rex1, tienen p38 MAPK activado y altos niveles de expresión de MKK3 . Por lo tanto, la expresión de Rex1 está inversamente correlacionada con la activación de p38 MAPK y positivamente correlacionada con altas tasas de proliferación. [11] Se descubrió que Rex1 inhibe la expresión de MKK3 , que activa p38 MAPK . La p38 MAPK activada , a su vez, inhibe la proliferación. También se descubrió que Rex1 inhibe NOTCH y STAT3 , dos factores de transcripción que conducen a la diferenciación. [11] Por lo tanto, la expresión de Rex1 permite altos niveles de proliferación y evita la diferenciación a través de una red de varios factores de transcripción y proteínas quinasas.

Desarrollo del embrión

Derivación de tejidos

Durante la embriogénesis , la masa celular interna (MCI) se separa del trofoblasto . Se ha descubierto que las células madre derivadas de la MCI y del trofectodermo expresan altos niveles de Oct3/4 y Rex1. [12] A medida que la MCI madura y comienza a formar el epiblasto y el ectodermo primitivo , se ha descubierto que las células de la MCI son una población heterogénea, con distintos niveles de expresión de Rex1. Rex1 − /Oct3/4 − desencadena la diferenciación del trofectodermo, mientras que las células Rex1 + /Oct3/4 + se diferencian predominantemente en endodermo y mesodermo primitivos . [13] Además, las células Rex1 − /Oct3/4 + se diferencian en células de ectodermo primitivo, el linaje de las células somáticas . [14]

Control genético

Los estudios han demostrado que PEG3 y Nespas son objetivos posteriores de Rex1. [15] Rex1 puede controlar la expresión de Peg3 a través de cambios epigenéticos . Se ha demostrado que YY1 está involucrado en el establecimiento de la metilación del ADN en el alelo materno de PEG3 durante la ovogénesis . [16] Se descubrió que Rex1 protege el alelo paterno de ser metilado y mantiene el gen PEG3 sin metilar durante la embriogénesis temprana. [15] Rex1 exhibe control genético en embriones en desarrollo a través de su control epigenético en genes como PEG3 , que se ha identificado como un jugador clave en las tasas de crecimiento fetal [17]

Expresión en tejidos adultos

El único tejido adulto en el que se ha identificado Rex1 son los testículos . Mediante hibridación in situ se determinó que los espermatocitos de las capas más internas de los testículos expresan Rex1. [18] Por lo tanto, las células germinales masculinas que experimentan meiosis son las células específicas de los testículos que expresan Rex1. Sin embargo, no se ha observado que Rex1 se exprese en las células germinales femeninas.

Interacciones de Rex1 con otros factores de transcripción

Rex1 participa en una red de factores de transcripción que trabajan para regularse entre sí a través de diferentes niveles de expresión.

Nanog

Se ha descubierto que la proteína Nanog es un activador transcripcional del promotor Rex-1 , que desempeña un papel clave en el mantenimiento de la expresión de Rex1 . La inactivación de Nanog en células madre embrionarias da como resultado una reducción de la expresión de Rex-1 , mientras que la expresión forzada de Nanog estimula la expresión de Rex-1 . [5] Nanog regula la transcripción de Rex1 a través de dos fuertes dominios de transactivación en el extremo C que son necesarios para activar el promotor Rex1 . [5]

MUESCA

Se ha descubierto que Rex1 inhibe la expresión de NOTCH , impidiendo así la diferenciación. [11]

ESTADÍSTICA3

Se ha descubierto que Rex1 inhibe la expresión de STAT3 , impidiendo así la diferenciación. [11]

Medias 2

Se observa una regulación cooperativa de Rex1 con Sox2 y Nanog . [5]

3/4 de octubre

Oct3/4 puede tanto reprimir como activar el promotor Rex1. En células que ya expresan un alto nivel de Oct3/4, la transfección exógena de Oct3/4 conducirá a la represión de Rex1. [19] Sin embargo, en células que no expresan activamente Oct3/4 , una transfección exógena de Oct3/4 conducirá a la activación de Rex1. [19] Esto implica una doble capacidad reguladora de Oct3/4 sobre Rex1. En niveles bajos de la proteína Oct3/4 , el promotor Rex1 se activa, mientras que en niveles altos de la proteína Oct3/4, el promotor Rex1 se reprime.

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000179059 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000051176 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ abcd Shi W, Wang H, Pan G, Geng Y, Guo Y, Pei D (agosto de 2006). "Regulación del marcador de pluripotencia Rex-1 por Nanog y Sox2". The Journal of Biological Chemistry . 281 (33): 23319–23325. doi : 10.1074/jbc.M601811200 . PMID  16714766.
  6. ^ Wang J, Rao S, Chu J, Shen X, Levasseur DN, Theunissen TW, Orkin SH (noviembre de 2006). "Una red de interacción de proteínas para la pluripotencia de las células madre embrionarias". Nature . 444 (7117): 364–368. Bibcode :2006Natur.444..364W. doi :10.1038/nature05284. PMID  17093407. S2CID  4404796.
  7. ^ ab "Preguntas frecuentes sobre los anticuerpos ZooMAb®".
  8. ^ ab Hosler BA, LaRosa GJ, Grippo JF, Gudas LJ (diciembre de 1989). "La expresión de REX-1, un gen que contiene motivos de dedos de zinc, se reduce rápidamente mediante ácido retinoico en células de teratocarcinoma F9". Biología molecular y celular . 9 (12): 5623–5629. doi :10.1128/mcb.9.12.5623. PMC 363733 . PMID  2511439. 
  9. ^ Henderson JK, Draper JS, Baillie HS, Fishel S, Thomson JA, Moore H, Andrews PW (julio de 2002). "Los embriones humanos preimplantacionales y las células madre embrionarias muestran una expresión comparable de antígenos embrionarios específicos de la etapa". Células madre . 20 (4): 329–337. doi : 10.1634/stemcells.20-4-329 . PMID  12110702. S2CID  9239873.
  10. ^ "Entrez Gene: homólogo de la proteína 42 del dedo de zinc ZFP42 (ratón)".
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Lectura adicional