Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
SMAD4 , también llamado miembro de la familia SMAD 4 , Madres contra el homólogo decapentapléjico 4 o DPC4 (eliminada en cáncer de páncreas-4) es una proteína altamente conservada presente en todos los metazoos . Pertenece a la familia SMAD de proteínas de factores de transcripción , que actúan como mediadores de la transducción de señales de TGF-β. La familia de citoquinas TGFβ regula procesos críticos durante el ciclo de vida de los metazoos, con funciones importantes durante el desarrollo embrionario, la homeostasis tisular, la regeneración y la regulación inmune. [5]
SMAD 4 pertenece al grupo co-SMAD ( mediador común SMAD), la segunda clase de la familia SMAD. SMAD4 es el único co-SMAD conocido en la mayoría de los metazoos. También pertenece a la familia Darwin de proteínas que modulan a los miembros de la superfamilia de proteínas TGFβ , una familia de proteínas que desempeñan un papel en la regulación de las respuestas celulares. SMAD4 de mamífero es un homólogo de la proteína de Drosophila " Madres contra decapentapléjicos " llamada Medea. [6]
SMAD4 interactúa con R-Smads, como SMAD2 , SMAD3 , SMAD1 , SMAD5 y SMAD8 (también llamado SMAD9) para formar complejos heterotriméricos. Los correguladores transcripcionales, como WWTR1 (TAZ), interactúan con los SMAD para promover su función. Una vez en el núcleo, el complejo de SMAD4 y dos R-SMADS se une al ADN y regula la expresión de diferentes genes según el contexto celular. [6] Las reacciones intracelulares que involucran a SMAD4 se desencadenan por la unión, en la superficie de las células, de factores de crecimiento de la familia TGFβ . La secuencia de reacciones intracelulares que involucran SMADS se denomina vía SMAD o vía del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β), ya que la secuencia comienza con el reconocimiento del TGF-β por las células.
Gene
En los mamíferos, SMAD4 está codificado por un gen situado en el cromosoma 18 . En humanos, el gen SMAD4 contiene 54.829 pares de bases y se localiza desde el par n° 51.030.212 hasta el par 51.085.041 en la región 21.1 del cromosoma 18. [7] [8]
Proteína
SMAD4 es un polipéptido de 552 aminoácidos con un peso molecular de 60,439 Da . SMAD4 tiene dos dominios funcionales conocidos como MH1 y MH2.
El complejo de dos SMAD3 (o de dos SMAD2) y un SMAD4 se une directamente al ADN mediante interacciones de sus dominios MH1. Estos complejos son reclutados en sitios de todo el genoma mediante factores de transcripción que definen el linaje celular (LDTF) que determinan la naturaleza dependiente del contexto de la acción del TGF-β. Los primeros conocimientos sobre la especificidad de unión al ADN de las proteínas Smad provinieron de las pruebas de unión de oligonucleótidos, que identificaron el dúplex palindrómico 5'-GTCTAGAC-3' como una secuencia de unión de alta afinidad para los dominios MH1 SMAD3 y SMAD4. [9] También se han identificado otros motivos en promotores y potenciadores. Estos sitios adicionales contienen el motivo CAGCC y las secuencias consenso GGC(GC)|(CG), estas últimas también conocidas como sitios 5GC. [10] Los motivos 5GC están altamente representados como grupos de sitios, en regiones unidas a SMAD en todo el genoma. Estos grupos también pueden contener sitios CAG(AC)|(CC). El complejo SMAD3/SMAD4 también se une a los elementos promotores del gen sensible a TPA, que tienen el motivo de secuencia TGAGTCAG. [11]
Estructuras
Complejos de dominio MH1 con motivos de ADN.
La primera estructura de SMAD4 unida al ADN fue el complejo con el motivo palindrómico GTCTAGAC. [12] Recientemente, también se han determinado las estructuras del dominio SMAD4 MH1 unido a varios motivos 5GC. En todos los complejos, la interacción con el ADN implica una horquilla β conservada presente en el dominio MH1. La horquilla es parcialmente flexible en solución y su alto grado de flexibilidad conformacional permite el reconocimiento de las diferentes secuencias de 5 pb. Las interacciones eficientes con los sitios GC ocurren solo si un nucleótido G está ubicado en lo profundo de la arboleda principal y establece enlaces de hidrógeno con el grupo guanidinio de Arg81. Esta interacción facilita un contacto superficial complementario entre la horquilla de unión al ADN de Smad y el surco principal del ADN. Otras interacciones directas involucran a Lys88 y Gln83. La estructura cristalina de rayos X de los dominios SMAD4 MH1 de Trichoplax adhaerens unidos al motivo GGCGC indica una alta conservación de esta interacción en los metazoos. [10]
Complejos de dominio MH2
El dominio MH2, correspondiente al extremo C , es responsable del reconocimiento del receptor y de la asociación con otros SMAD. Interactúa con el dominio R-SMADS MH2 y forma heterodímeros y heterotrímeros. Algunas mutaciones tumorales detectadas en SMAD4 mejoran las interacciones entre los dominios MH1 y MH2. [13]
Nomenclatura y origen del nombre.
Los SMAD están altamente conservados entre especies, especialmente en el dominio MH1 N terminal y el dominio MH2 C terminal . Las proteínas SMAD son homólogas tanto de la proteína MAD de Drosophila como de la proteína SMA de C. elegans . El nombre es una combinación de los dos. Durante la investigación de Drosophila , se descubrió que una mutación en el gen MAD de la madre reprimió el gen decapentapléjico en el embrión. Se añadió la frase "Madres en contra", ya que las madres a menudo forman organizaciones que se oponen a diversos temas, por ejemplo, Madres contra la conducción en estado de ebriedad (MADD), lo que refleja "la mejora del efecto maternal de la dpp "; [14] y basado en una tradición de denominación inusual dentro de la comunidad de investigación. [15] SMAD4 también se conoce como DPC4, JIP o MADH4.
Función y mecanismo de acción.
SMAD4 es una proteína definida como un efector esencial en la vía SMAD. SMAD4 sirve como mediador entre factores de crecimiento extracelulares de la familia TGFβ y genes dentro del núcleo celular . La abreviatura co en co-SMAD significa mediador común . SMAD4 también se define como un transductor de señal.
En la vía del TGF-β, los dímeros de TGF-β son reconocidos por un receptor transmembrana, conocido como receptor de tipo II. Una vez que el receptor tipo II se activa mediante la unión de TGF-β, fosforila un receptor tipo I. El receptor tipo I también es un receptor de superficie celular . Este receptor luego fosforila el SMADS regulado por el receptor intracelular (R-SMADS), como SMAD2 o SMAD3. El R-SMADS fosforilado luego se une a SMAD4. La asociación R-SMADs-SMAD4 es un complejo heteromérico . Este complejo va a pasar del citoplasma al núcleo: es la translocación. SMAD4 puede formar complejos heterotriméricos, heterohexaméricos o heterodiméricos con R-SMADS.
SMAD4 es un sustrato de la quinasa Erk / MAPK [16] y GSK3 . [17] La estimulación de la vía FGF ( factor de crecimiento de fibroblastos ) conduce a la fosforilación de Smad4 por parte de Erk del sitio canónico MAPK ubicado en Treonina 277. Este evento de fosforilación tiene un efecto dual sobre la actividad de Smad4. En primer lugar, permite que Smad4 alcance su pico de actividad transcripcional mediante la activación de un dominio de activación de la transcripción regulado por el factor de crecimiento ubicado en la región enlazadora de Smad4, SAD (dominio de activación de Smad). [18] En segundo lugar, MAPK prepara Smad4 para fosforilaciones mediadas por GSK3 que causan inhibición transcripcional y también generan un fosfodegrón utilizado como sitio de acoplamiento por la ubiquitina E3 ligasa que contiene repetición de beta-transducina ( beta-TrCP ) que poliubiquitina Smad4 y lo dirige a su degradación. en el proteosoma . [19] Se han propuesto fosforilaciones de Smad4 GSK3 para regular la estabilidad de la proteína durante la progresión del cáncer de páncreas y colon . [20]
En el núcleo, el complejo heteromérico se une a promotores e interactúa con activadores transcripcionales. Los complejos SMAD3 /SMAD4 pueden unirse directamente al SBE. Estas asociaciones son débiles y requieren factores de transcripción adicionales , como miembros de la familia AP-1 , TFE3 y FoxG1, para regular la expresión génica . [21]
Se pueden realizar experimentos genéticos como el gen knockout (KO), que consiste en modificar o inactivar un gen, para ver los efectos de un SMAD 4 disfuncional en el organismo en estudio. Los experimentos se realizan a menudo con el ratón doméstico ( Mus musculus ).
Las deleciones en los genes que codifican SMAD1 y SMAD5 también se han relacionado con tumores metastásicos de células de la granulosa en ratones. [24]
SMAD4 a menudo se encuentra mutado en muchos cánceres. La mutación puede heredarse o adquirirse durante la vida de un individuo. Si se hereda, la mutación afecta tanto a las células somáticas como a las células de los órganos reproductivos. Si se adquiere la mutación SMAD 4 , solo existirá en determinadas células somáticas. De hecho, SMAD 4 no es sintetizado por todas las células. La proteína está presente en la piel, el páncreas, el colon, el útero y las células epiteliales. También es producido por los fibroblastos . El SMAD 4 funcional participa en la regulación de la vía de transducción de señales de TGF-β, que regula negativamente el crecimiento de las células epiteliales y la matriz extracelular (MEC). Cuando se altera la estructura de SMAD 4, la expresión de los genes implicados en el crecimiento celular ya no está regulada y la proliferación celular puede continuar sin ninguna inhibición. El importante número de divisiones celulares conduce a la formación de tumores y luego al cáncer colorrectal multiploide y al carcinoma de páncreas . Se encuentra inactivado en al menos el 50% de los cánceres de páncreas. [25]
Se ha demostrado que las mutaciones somáticas encontradas en cánceres humanos del dominio MH1 de SMAD 4 inhiben la función de unión al ADN de este dominio.
SMAD 4 también se encuentra mutado en el síndrome de poliposis juvenil (JPS) , enfermedad autosómica dominante . El JPS se caracteriza por pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal (GI). Estos pólipos suelen ser benignos, sin embargo, tienen mayor riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales , en particular cáncer de colon . Se han identificado alrededor de 60 mutaciones que causan JPS. Se han relacionado con la producción de un SMAD 4 más pequeño, al que le faltan dominios que impiden que la proteína se una a R-SMADS y forme complejos heteroméricos . [8]
Las mutaciones en SMAD4 (principalmente sustituciones) pueden causar el síndrome de Myhre , un raro trastorno hereditario caracterizado por discapacidades mentales, baja estatura, rasgos faciales inusuales y diversas anomalías óseas. [26] [27]
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