Proteína de mamífero encontrada en el Homo sapiens
El cotransportador de sodio/yoduro , también conocido como simportador de sodio/yoduro ( NIS ), [5] es una proteína que en los humanos está codificada por el gen SLC5A5 . [6] [7] [8] Es una glicoproteína transmembrana con un peso molecular de 87 k Da y 13 dominios transmembrana , que transporta dos cationes de sodio (Na + ) por cada anión yoduro (I − ) al interior de la célula. [9] La absorción de yoduro mediada por NIS en las células foliculares de la glándula tiroides es el primer paso en la síntesis de la hormona tiroidea . [9]
absorción de yodo
La absorción de yodo mediada por las células foliculares tiroideas del plasma sanguíneo es el primer paso para la síntesis de hormonas tiroideas. Este yodo ingerido se une a las proteínas séricas, especialmente a las albúminas . [10] [11] El resto del yodo que permanece desligado y libre en el torrente sanguíneo, se elimina del cuerpo a través de la orina (el riñón es esencial en la eliminación del yodo del espacio extracelular).
La captación de yodo es el resultado de un mecanismo de transporte activo mediado por la proteína NIS, que se encuentra en la membrana basolateral de las células foliculares del tiroides. Como resultado de este transporte activo, la concentración de yoduro dentro de las células foliculares del tejido tiroideo es de 20 a 50 veces mayor que en el plasma. [12] El transporte de yoduro a través de la membrana celular está impulsado por el gradiente electroquímico de sodio (la concentración intracelular de sodio es aproximadamente 12 mM y la concentración extracelular 140 mM). [13] Una vez dentro de las células foliculares, el yoduro se difunde hacia la membrana apical, donde se oxida metabólicamente mediante la acción de la peroxidasa tiroidea a yodinio (I + ), que a su vez yodada los residuos de tirosina de las proteínas tiroglobulina en el coloide del folículo. Por tanto, el NIS es esencial para la síntesis de hormonas tiroideas (T 3 y T 4 ). [14]
Aparte de las células tiroideas, el NIS también se puede encontrar, aunque menos expresado, en otros tejidos como las glándulas salivales , la mucosa gástrica , el riñón, la placenta , los ovarios y las glándulas mamarias durante el embarazo y la lactancia. [15] [16] La expresión de NIS en las glándulas mamarias es un hecho bastante relevante ya que la regulación de la absorción de yoduro y su presencia en la leche materna es la principal fuente de yodo para un recién nacido. Tenga en cuenta que la regulación de la expresión de NIS en la tiroides se realiza mediante la hormona estimulante de la tiroides (TSH), mientras que en la mama se realiza mediante una combinación de tres moléculas: prolactina , oxitocina y β-estradiol . [17]
Inhibición por productos químicos ambientales
Algunos aniones como el perclorato , el pertecnetato y el tiocianato pueden afectar la captura de yoduro por inhibición competitiva porque pueden utilizar el simportador cuando su concentración en plasma es alta, aunque tienen menos afinidad por el NIS que la que tiene el yoduro. Muchos glucósidos cianogénicos vegetales , que son pesticidas importantes, también actúan mediante la inhibición del NIS en una gran parte de las células animales de herbívoros y parásitos y no en las células vegetales. Alguna evidencia sugiere que el fluoruro, como el presente en el agua potable, puede disminuir la expresión celular del simportador sodio/yoduro. [18]
Utilizando un ensayo validado de absorción de yoduro radiactivo in vitro (RAIU), [19] Además de los aniones tradicionalmente conocidos, como el perclorato, los productos químicos orgánicos también pueden representar una inhibición de la absorción de yoduro a través del NIS. [20]
Regulación en la absorción de yodo.
Los mecanismos de transporte de yodo están estrechamente sujetos a la regulación de la expresión de NIS. Hay dos tipos de regulación de la expresión de NIS: regulación positiva y negativa. La regulación positiva depende de la TSH, que actúa mediante mecanismos transcripcionales y postraduccionales. Por otro lado, la regulación negativa depende de las concentraciones plasmáticas de yoduro. [21]
Regulación transcripcional
A nivel transcripcional, la TSH regula la función tiroidea a través del AMPc . La TSH se une primero a sus receptores que están unidos a las proteínas G, y luego induce la activación de la enzima adenilato ciclasa , que elevará los niveles intracelulares de AMPc. [22] Esto puede activar el factor de transcripción CREB (unión al elemento de respuesta a AMPc) que se unirá al CRE (elemento sensible a AMPc). Sin embargo, esto podría no ocurrir y, en cambio, el aumento de AMPc puede ir seguido de la activación de la PKA (Proteína quinasa A) y, como resultado, de la activación del factor de transcripción Pax8 después de la fosforilación . [23]
Estos dos factores de transcripción influyen en la actividad de NUE (NIS Upstream Enhancer), que es esencial para iniciar la transcripción de NIS. La actividad de NUE depende de 4 sitios relevantes que han sido identificados mediante análisis mutacional. El factor transcripcional Pax8 se une en dos de estos sitios. Las mutaciones de Pax8 conducen a una disminución de la actividad transcripcional de NUE. [24] Otro sitio de unión es el CRE, donde se une el CREB, participando en la transcripción de NIS.
Por el contrario, los factores de crecimiento como IGF-1 y TGF-β (que es inducido por el oncogén BRAF -V600E ) [25] suprimen la expresión del gen NIS, no permitiendo que NIS se localice en la membrana.
Regulación postraduccional
La TSH también puede regular la captación de yoduro a nivel postraduccional, ya que, si está ausente, el NIS puede recurrir desde la membrana basolateral de la célula al citoplasma donde ya no es funcional. Por tanto, se reduce la absorción de yoduro. [26]
Enfermedades de la tiroides
La falta de transporte de yoduro en el interior de las células foliculares tiende a provocar bocio . Existen algunas mutaciones en el ADN del NIS que causan hipotiroidismo y Dishormonogénesis tiroidea . [27]
Además, se han encontrado anticuerpos anti-NIS en enfermedades autoinmunes de la tiroides . [28] Utilizando pruebas de RT-PCR , se ha demostrado que no hay expresión de NIS en las células cancerosas (que forma un carcinoma de tiroides ). Sin embargo, gracias a técnicas inmunohistoquímicas se sabe que el NIS no es funcional en estas células, ya que se localiza principalmente en el citosol y no en la membrana basolateral. [29]
También existe una conexión entre la mutación V600E del oncogén BRAF y el cáncer papilar de tiroides , que no puede concentrar yodo en sus células foliculares. [30]
Uso con yodo radiactivo ( 131 I)
El principal objetivo del tratamiento del carcinoma no tiroideo es la investigación de procedimientos menos agresivos que además puedan aportar menor toxicidad. [31] Una de estas terapias se basa en transferir NIS en células cancerosas de diferente origen (mama, colon, próstata...) utilizando adenovirus o retrovirus ( vectores virales ). Esta técnica genética se llama focalización de genes . [32] [33] Una vez que el NIS se transfiere en estas células, el paciente es tratado con yodo radiactivo ( 131 I), lo que da como resultado una baja tasa de supervivencia de las células cancerosas. Por tanto, se espera mucho de estas terapias. [34]
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