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Cotransportador de sodio/glucosa 1

El cotransportador de sodio/glucosa 1 (SGLT1), también conocido como miembro 1 de la familia 5 de transportadores de solutos, es una proteína en humanos que está codificada por el gen SLC5A1 [4] [5] que codifica la producción de la proteína SGLT1 para revestir las células absorbentes en el intestino delgado y las células epiteliales de los túbulos renales de la nefrona con el propósito de la captación de glucosa en las células. [6] Recientemente, se ha visto que tiene funciones que pueden considerarse como un objetivo terapéutico prometedor para tratar la diabetes y la obesidad. [7] A través del uso de la proteína cotransportador de sodio y glucosa 1, las células pueden obtener glucosa que luego se utiliza para producir y almacenar energía para la célula.

Estructura

El cotransportador de sodio y glucosa 1 se clasifica como una proteína de membrana integral que se compone de 14 hélices alfa construidas a partir del plegamiento de 482-718 residuos de aminoácidos con el extremo N y el extremo C ubicados en el lado extracelular de la membrana plasmática. [8] Se plantea la hipótesis de que la proteína contiene sitios de fosforilación de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C , que sirven para regular la forma conformacional de las proteínas a través de la fosforilación de aminoácidos con ATP . [8] [9]

Función

Los transportadores de glucosa son proteínas de membrana integrales que median el transporte de glucosa y sustancias estructuralmente relacionadas a través de las membranas celulares . Se han identificado dos familias de transportadores de glucosa: la familia de transportadores de glucosa de difusión facilitada (familia GLUT), también conocidos como uniportadores , y la familia de transportadores de glucosa dependientes de sodio ( familia SGLT ), también conocidos como cotransportadores o simportadores . [10] El gen SLC5A1 codifica la proteína cotransportadora de sodio y glucosa que está involucrada en el transporte facilitado de glucosa y galactosa a las células eucariotas y procariotas . [5] La función del cotransportador de sodio y glucosa 1 es absorber D -glucosa y D -galactosa de la membrana del borde en cepillo del intestino delgado, [11] [12] mientras también intercambia iones de sodio y glucosa del túbulo de la nefrona. [13] La proteína SGLT1 es capaz de captar glucosa a través de las membranas celulares mediante el acoplamiento de la energía generada por el cotransporte de 2 iones de sodio con glucosa a través de un mecanismo de simporte. [14] Esta proteína no utiliza ATP como fuente de energía. [14]

Mecanismo de transporte

El cotransportador de sodio y glucosa está dispuesto originalmente con una conformación orientada hacia afuera con receptores abiertos en preparación para que 2 iones de sodio y glucosa se unan simultáneamente. [6] Una vez unido, el receptor de proteína cambiará la conformación a una conformación ocluida, que evita la disociación de los iones de sodio y la glucosa. [6] La proteína luego cambiará las conformaciones una vez más a una conformación orientada hacia adentro en la que permite que el sodio y la glucosa se disocien. [6] La proteína luego regresa al estado de conformación orientada hacia afuera, lista para unir más iones de sodio y glucosa. [6]

Historia

Clonación

Las proteínas de cotransporte de las membranas celulares de los mamíferos habían eludido los esfuerzos de purificación con métodos bioquímicos clásicos hasta finales de los años 1980. Estas proteínas habían demostrado ser difíciles de aislar porque contienen secuencias hidrófilas e hidrófobas y existen en las membranas sólo en muy baja abundancia (<0,2% de las proteínas de membrana). La forma de conejo de SGLT1 fue la primera proteína de cotransporte de mamíferos en ser clonada y secuenciada, y esto se informó en 1987. [15] Para sortear las dificultades con los métodos de aislamiento tradicionales, se utilizó una nueva técnica de clonación de expresión . Luego, se inyectó secuencialmente en ovocitos de Xenopus el fraccionamiento por tamaño de grandes cantidades de ARNm intestinal de conejo con electroforesis en gel preparativa para encontrar finalmente la especie de ARN que indujo la expresión del cotransporte de sodio-glucosa. [15]

Importancia clínica

El gen SLC5A1 es médicamente relevante debido a su papel en la absorción de glucosa y sodio, sin embargo, las mutaciones en el gen pueden causar implicaciones médicas. Una mutación sin sentido [4] en el gen SLC5A1 del exón 1 puede causar problemas en la creación de la proteína SGLT1, lo que lleva a una enfermedad de malabsorción de glucosa y galactosa muy rara . [4] Esto se debe a que la mutación destruye la función de transporte. [4] La malabsorción de glucosa y galactosa ocurre cuando el revestimiento de las células intestinales no puede absorber glucosa y galactosa, lo que impide el uso de esas moléculas en el catabolismo y el anabolismo. La enfermedad tiene síntomas que consisten en diarrea acuosa y/o ácida que es el resultado de la retención de agua en el lumen intestinal y la pérdida osmótica creada por la glucosa, la galactosa y el sodio no absorbidos. [16] Los pacientes deben ceñirse a una dieta sin estos dos azúcares, o se producirá una diarrea potencialmente mortal. [17]

En los seres humanos que no presentan este trastorno genético, SLGT1 es clave para el funcionamiento de la terapia de rehidratación oral . Al añadir sodio y glucosa al agua, el cotransportador puede transportar los tres, lo que ayuda a acelerar la absorción de agua. [18]

Distribución de tejidos

El cotransportador SLC5A1 se expresa principalmente en el lumen del intestino delgado, el riñón, las glándulas parótidas, las glándulas submandibulares y en el corazón. [19]

Véase también

Interacciones

Se ha demostrado que SLC5A1 interactúa con PAWR . [20]

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000011034 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  4. ^ abcd Turk E, Martín MG, Wright EM (mayo de 1994). "Estructura del gen SGLT1 del cotransportador de Na+/glucosa humano". The Journal of Biological Chemistry . 269 (21): 15204–9. doi : 10.1016/S0021-9258(17)36592-4 . PMID  8195156.
  5. ^ ab "Gen Entrez: familia de transportadores de solutos SLC5A1 5 (cotransportador de sodio/glucosa), miembro 1".
  6. ^ abcde Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Bretscher A, Ploegh H, Amon A, Martin KC (abril de 2016). Biología celular molecular (octava edición). Nueva York. ISBN 9781464183393.OCLC 949909675  .{{cite book}}: Mantenimiento de CS1: falta la ubicación del editor ( enlace )
  7. ^ Sinha, Jitendra Kumar; Durgvanshi, Shantanu; Verma, Manish; Ghosh, Shampa (junio de 2023). "Investigación de SLC6A9 y SLC5A1 como un objetivo terapéutico prometedor para la obesidad y la diabetes mediante caracterización in silico, predicción de la estructura 3D y análisis de acoplamiento molecular". Alzheimer's & Dementia . 19 (S1). doi : 10.1002/alz.064229 . ISSN  1552-5260.
  8. ^ ab Wright EM, Hirsch JR, Loo DD, Zampighi GA (enero de 1997). "Regulación de los cotransportadores de Na+/glucosa". The Journal of Experimental Biology . 200 (Pt 2): 287–93. doi :10.1242/jeb.200.2.287. PMID  9050236.
  9. ^ Avendaño C, Menéndez JC (2008). "Medicamentos que inhiben las vías de señalización para el crecimiento y la proliferación de células tumorales". Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs . Elsevier. pp. 251–305. doi :10.1016/b978-0-444-52824-7.00009-3. ISBN 9780444528247.
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  12. ^ Gorboulev, V.; Schurmann, A.; Vallón, V.; Kipp, H.; Jaschke, A.; Klessen, D.; Federico, A.; Scherneck, S.; Rieg, T.; Cunard, R.; Veyhl-Wichmann, M. (1 de enero de 2012). "El cotransportador de Na + -D-glucosa SGLT1 es fundamental para la absorción intestinal de glucosa y la secreción de incretina dependiente de glucosa". Diabetes . 61 (1): 187-196. doi :10.2337/db11-1029. ISSN  0012-1797. PMC 3237647 . PMID  22124465. 
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  15. ^ ab Hediger MA, Coady MJ, Ikeda TS, Wright EM (1987). "Clonación de expresión y secuenciación de ADNc del cotransportador Na+/glucosa". Nature . 330 (6146): 379–81. Bibcode :1987Natur.330..379H. doi :10.1038/330379a0. PMID  2446136. S2CID  4319002.
  16. ^ Wright EM, Turk E, Martin MG (2002). "Base molecular de la malabsorción de glucosa y galactosa". Bioquímica celular y biofísica . 36 (2–3): 115–21. doi :10.1385/CBB:36:2-3:115. PMID  12139397. S2CID  25248625.
  17. ^ "Malabsorción de glucosa y galactosa". Genes and Disease [Internet] . Centro Nacional de Información Biotecnológica (EE. UU.). 1998.
  18. ^ Guyton, AC; Hall, JE (19 de julio de 2010). Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology: Enhanced E-book. Filadelfia: Elsevier Health Sciences. pág. 330. ISBN 978-0-7216-0240-0.
  19. ^ Sabino-Silva R, Mori RC, David-Silva A, Okamoto MM, Freitas HS, Machado UF (noviembre de 2010). "Los cotransportadores de Na(+)/glucosa: de los genes a la terapia". Revista Brasileña de Investigación Médica y Biológica . 43 (11): 1019–26. doi : 10.1590/S0100-879X2010007500115 . PMID  21049241.
  20. ^ Xie J, Guo Q (julio de 2004). "Par-4 inhibe la captación de colina al interactuar con CHT1 y reducir su incorporación a la membrana plasmática". The Journal of Biological Chemistry . 279 (27): 28266–75. doi : 10.1074/jbc.M401495200 . PMID  15090548.

Lectura adicional

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .