La síntesis automatizada o síntesis automática es un conjunto de técnicas que utilizan equipos robóticos para realizar síntesis química de forma automatizada. [1] La automatización de procesos permite una mayor eficiencia y calidad del producto, aunque la tecnología de automatización puede tener un costo prohibitivo y existen preocupaciones sobre la dependencia excesiva y el desplazamiento de puestos de trabajo. Los procesos químicos se automatizaron a lo largo de los siglos XIX y XX, y se produjeron importantes avances en los treinta años anteriores, a medida que avanzaba la tecnología. Las tareas que se realizan pueden incluir: síntesis en una variedad de condiciones diferentes, preparación de muestras , purificación y extracciones . Las aplicaciones de la síntesis automatizada se encuentran a escala industrial y de investigación en una amplia variedad de campos, incluidos polímeros , cuidado personal y radiosíntesis .
Una síntesis automatizada tiene un procedimiento muy similar a realizar una síntesis manual. El químico supervisor decide cuál es la molécula objetivo y luego formula el plan experimental, que consiste en una serie secuencial de pasos. Luego, recogen el equipo necesario y ejecutan el plan. La síntesis automatizada sigue el mismo camino, excepto que la computadora diseña y ejecuta el plan experimental. Sin embargo, generalmente aún se requiere revisión humana para garantizar que la ruta automatizada sea práctica y que no falten pasos o condiciones implícitos en el procedimiento propuesto. [2]
La automatización de la síntesis tiene tres beneficios principales: mayor eficiencia, calidad (rendimiento y pureza) y seguridad, todos resultantes de una menor participación humana. [3] Como las máquinas trabajan más rápido que los humanos y no son propensas a errores humanos, el rendimiento y la reproducibilidad aumentan. [4] Además, a medida que los humanos pasan menos tiempo en el laboratorio, la exposición a sustancias químicas peligrosas disminuye significativamente. [5] Esto permite a los químicos tiempo adicional para la teoría y las discusiones colaborativas.
Los beneficios adicionales incluyen: multitarea, realización de tareas más allá del alcance de la precisión o capacidad humana, análisis exhaustivo, etc.
La principal preocupación de la síntesis automatizada es el desplazamiento laboral. [3] Otras preocupaciones son los altos costos iniciales de inversión y mantenimiento, preocupaciones sobre la privacidad y una excesiva dependencia de la tecnología. [3] También existen preocupaciones éticas con respecto al uso de la inteligencia artificial y la robótica. Ver Ética de la inteligencia artificial , Ética de los robots , Ética de las máquinas .
Partes de procedimientos y técnicas se automatizaron a lo largo de los siglos XIX y XX, utilizando placas de circuitos simples. La primera síntesis completamente automática fue una síntesis de péptidos realizada por Robert Merrifield y John Stewart en 1966. [6] Las aplicaciones de la inteligencia artificial a la síntesis orgánica también comenzaron en la década de 1960 con el Proyecto Dendral , que ayudó a los químicos orgánicos a caracterizar e identificar moléculas mediante espectrometría de masas. [7] El verdadero software de síntesis orgánica asistida por computadora (CAOS), como LHASA, se volvió factible a medida que se desarrollaron la inteligencia artificial y el aprendizaje automático en la década de 1980. [8] En la década de 1980 también se realizaron importantes avances en los módulos radiosintéticos automatizados. [9]
A finales de la década de 1990, el principal desafío de la automatización era superar los problemas de separación de fases y aumentar la integración del sistema . [4] En ese momento solo existían sistemas específicos que pertenecían a uno de cuatro diseños: un reactor de flujo, un reactor discontinuo conectado por líneas de flujo, un robot, dos robots: uno para síntesis y otro para análisis, y sistemas especiales más grandes que fueron una combinación de los anteriores. [4]
En las décadas de 2000 y 2010 se produjo un desarrollo significativo en la automatización industrial de moléculas [10], así como la aparición de sistemas de síntesis generales que podían sintetizar una amplia variedad de moléculas bajo demanda, cuyo funcionamiento Melanie Trobe y Martin D. Burke compararon con el de un impresora 3d . [11]
En la década de 2020, se puede considerar que el desarrollo de la síntesis automatizada está entrando en una nueva frontera: remota [12] , además de perfeccionar aún más los sistemas y aplicaciones antiguos de inteligencia artificial.
Los sistemas de síntesis automatizados encuentran nuevas aplicaciones con el desarrollo de nuevas plataformas robóticas. Las posibles aplicaciones incluyen: síntesis no controlada, síntesis dependiente del tiempo, radiosíntesis , síntesis en condiciones exigentes (bajas temperaturas, presencia de una atmósfera específica como CO , H 2 , N 2 , alta presión o vacío ) o cuando sea necesario un flujo de trabajo igual o similar. Se puede aplicar múltiples veces con el objetivo de: optimizar reacciones, sintetizar muchos derivados a pequeña escala, realizar reacciones de homologaciones iterativas o radiosíntesis .
Los flujos de trabajo de síntesis automatizados son necesarios tanto en la investigación académica como en una amplia gama de entornos de I+D industrial ( productos farmacéuticos , agroquímicos , productos químicos finos y especializados, investigación de energías renovables, catalizadores , polímeros , cerámicas y abrasivos , materiales porosos , nanomateriales , biomateriales , lubricantes , pinturas). y revestimientos , cuidado del hogar, cuidado personal , nutrición , medicina forense ).
En general, la síntesis automatizada ha mejorado la eficiencia de la síntesis paralela y los métodos combinatorios de polímeros. Estas técnicas tienen como objetivo diseñar nuevos materiales, además de estudiar las relaciones de su estructura y propiedades. [13] Sin embargo, si bien la detección de polímeros permite esta investigación, a los investigadores les resulta cada vez más exigente crear bibliotecas para estas composiciones sintéticas. [14] Además, la preparación requiere que se complete una gran cantidad de reacciones repetitivas, lo que genera una inmensa carga de planificación y trabajo. [15] Mediante la síntesis automatizada, este proceso se puede refinar, aumentando la eficiencia de la reacción y eliminando el impacto del error humano. [15]
La policondensación implica la formación de polímeros mediante reacciones de condensación entre diferentes especies, creando polímeros de condensación . Con síntesis automatizada, General Electric desarrolló un método para polimerizaciones en fusión de BPA y carbonato de difenilo (DPC), utilizando hidróxido de sodio (NaOH) como catalizador. [16] Una vez que se analizaron los resultados, se demostró que, al utilizar un método automatizado de polimerización, el efecto de variar la cantidad de catalizador se volvió más distinto y mejoró la reproducibilidad de la reacción. [16] Además, demostró un aumento en la homogeneidad de los polímeros en los microrreactores . [dieciséis]
Además de la policondensación, la síntesis automatizada se ha aplicado a diversos métodos de polimerización radical , como la apertura de anillos y las poliolefinas. Esto incluye la polimerización por radicales libres, como el desarrollo de un proceso automatizado para sintetizar y evaluar polímeros de impresión molecular (MIP). [13] Mediante iniciación térmica, se podrían preparar alrededor de sesenta polímeros en paralelo y evaluarse a través de sus constantes de unión a los analitos impresos. [13] Además, añadiendo otro enfoque al repertorio, Long et al. demostró las capacidades de los sistemas robóticos y su uso variando el monómero para la síntesis de poli (estireno-co-metacrilato de metilo) y poli (estireno-co-metacrilato de metilo). [13] Después de precipitar automáticamente, los productos se caracterizaron con análisis estándar y se agregaron a la biblioteca de polímeros. [13] Otro ejemplo incluye el método descrito por Symyx Technologies Inc. con la aplicación de una impresora de chorro de tinta, que entrega diferentes proporciones de estireno y acrilonitrilo, que se utilizó como terminador. [13]
Si bien estos son ejemplos de polimerización en suspensión , el primer caso de síntesis automatizada para emulsión paralela fue informado por Voorn et al. con cinco reactores paralelos que contienen sistemas bien definidos de estireno y acetato de vinilo. [17] Después de optimizar la velocidad del vórtice, se compararon los resultados entre los métodos de síntesis automatizada y agitación clásica para la polimerización en emulsión, lo que encontró que los productos eran comparables. [17]
Si bien se yuxtapone a la polimerización por radicales libres, la aplicación de la síntesis automatizada también se puede utilizar para la polimerización por radicales controlada. Estos métodos se han utilizado en polimerizaciones reversibles por adición-fragmentación (RAFT), transferencia de átomos por radicales (ATRP) y mediadas por nitróxido , lo que demuestra la capacidad de los robots para mejorar la eficiencia y reducir la dificultad de realizar reacciones. [13] Por ejemplo, con la dispensación automática de reactivos, Symyx Technologies Inc. pudo polimerizar estireno y acrilato de butilo mediante ATRP. [13] Además, esta funcionalidad fue respaldada por Zhang et al. dentro de su investigación, encontraron que la reproducibilidad y comparabilidad eran equivalentes al ATRP clásico. [18]
Con la polimerización con apertura de anillo , la síntesis automatizada se ha utilizado para una detección y optimización rápidas, incluso con sistemas catalizador + iniciador y sus condiciones de polimerización. Por ejemplo, Hoogenboom et al. determinó la temperatura óptima para la polimerización de 2-etil-2-oxazolina en dimetilacetamida (DMAc), permitiendo el calentamiento individual de los reactores paralelos, lo que acortó el tiempo necesario para la preparación y el análisis. [19]
Para ayudar en la investigación de catalizadores para poliolefinas , Symyx Technologies Inc. utilizó síntesis automatizada para crear una biblioteca de catalizadores de paladio y níquel , que fueron seleccionados para determinar la polimerización de etileno . [13] Este proceso encontró que los polímeros de polietileno más grandes fueron creados por los complejos con el impedimento estérico más alto para las posiciones orto de los anillos de arilo, mientras que los factores electrónicos no influyeron en el rendimiento o el peso molecular. [13] Además, Tuchbreiter y Mülhaupt utilizaron síntesis automatizada para demostrar las mejoras de los minirreactores para la polimerización de olefinas, mejorando la calidad en comparación con la utilización de matrices simples. [20]
Dentro del campo de la polimerización supramolecular , Schmatloch et al. utilizó síntesis automatizada para crear polímeros de coordinación supramolecular de cadena principal, haciendo reaccionar poli(óxido de etileno) funcionalizado con bis (2,2′:6′,2″-terpiridina) con varios acetatos de metal (II). [13] A partir de esto, se reveló que los enfoques clásicos de laboratorio podrían transferirse a la síntesis automática, optimizando los procesos para aumentar la eficiencia y ayudar con la reproducibilidad. [13]
A lo largo de los años, se han desarrollado múltiples sintetizadores para ayudar con la síntesis automatizada, incluido el Chemspeed Accelerator (SLT106, SLT II, ASW2000, SwingSLT, Autoplant A100 y SLT100), el sistema Symyx y Freeslate ScPPR. [14] Recientemente, los investigadores han investigado la optimización de estos métodos para la polimerización radical controlada/viva (CLRP), que enfrenta problemas de intolerancia al oxígeno. [14] Esta investigación ha llevado al desarrollo de CLRP tolerante al oxígeno, incluso con el uso de desgasificación enzimática de RAFT (Enz-RAFT), radical de transferencia de átomos (ATRP) que posee tolerancia al aire y transferencia fotoinducida de electrones/energía. –Pomerización RAFT (PET–RAFT). [14] Mediante el uso de robots de manipulación de líquidos, Tamasi et al. demostró el uso de síntesis automatizada con la ejecución de procedimientos de varios pasos, lo que permite que las reacciones investiguen esquemas más elaborados, como con escala y complejidad. [14]
Varias empresas de la industria del cuidado personal han tomado medidas para utilizar la síntesis automatizada en el desarrollo de sus productos.
Activotec es una empresa que ofrece productos y servicios para síntesis química. Uno de sus servicios es la síntesis personalizada de péptidos cosméticos. Activotec ofrece un sintetizador de péptidos que tiene "calentamiento automatizado del reactor y monitoreo UV". El calentamiento automatizado del reactor significa que la temperatura de reacción se puede cambiar rápidamente con una generación mínima de subproductos, manteniendo la temperatura dentro de 1 °C de interés. La retroalimentación automatizada en el monitoreo UV permite cambios instantáneos en los "protocolos de desprotección y acoplamiento". [22]
El Dr. Samiul Amin, profesor asociado del Manhattan College, ha descrito una aplicación de la síntesis automatizada en productos de cuidado personal. El Dr. Amin organizó un seminario web en el que explicó cómo se ha utilizado la tecnología Chemspeed FLEX FORMAX en el "diseño de formulaciones y optimización del rendimiento". [23] [24]
Los sistemas de síntesis automatizados son robots de laboratorio que combinan software y hardware . [25] Como la síntesis es una combinación lineal de pasos, los pasos individuales se pueden modularizar en hardware que realice el paso específico (mezcla, calentamiento o enfriamiento, análisis del producto, etc.). Dicho hardware incluye brazos robóticos que utilizan dispensadores y pinzas para transferir materiales y agitadores que ajustan la velocidad de agitación y robots con sistema de coordenadas cartesianas que operan en un eje XYZ y pueden mover elementos y realizar síntesis dentro de límites designados. [26]
Las condiciones de las reacciones (atmósfera, temperatura, presión) se controlan con la ayuda de periféricos como: cilindros de gas , bomba de vacío , sistema de reflujo y criostato . Las plataformas modulares utilizan una variedad de herramientas para realizar todas las operaciones necesarias en síntesis. Hay muchas soluciones comerciales de hardware modular disponibles para ejecutar síntesis. Hay nuevos programas de software disponibles que pueden compilar un procedimiento de síntesis automatizado en código ejecutable directamente de la literatura existente. [27] También existen programas de software que pueden generar retrosintéticamente un procedimiento al nivel de competencia de un estudiante de posgrado. [2]
En 2020, IBM anunció RoboRXN, un sistema autónomo que permite de forma única la síntesis remota de una molécula. [12] El sistema puede crear y ejecutar de forma independiente una ruta sintética para un compuesto con solo la estructura química deseada. [12] El sistema aún está en desarrollo y aún no está disponible para su compra, aunque IBM está aceptando colaboradores para probar tanto su hardware, RoboRXN, como su software, IBM RXN. [28]
Instalación de síntesis automatizada de Bristol
Una instalación de síntesis automatizada es la Bristol Automated Synthesis Facility, con sede en la Universidad de Bristol ( Reino Unido ), dirigida por Varinder Aggarwal . La instalación utiliza la plataforma SWING de Chemspeed Technologies disponible para síntesis química paralela automatizada, con capacidades que incluyen atmósfera inerte , dispensación de líquidos y sólidos, control de temperatura de -70 °C a 120 °C, alta presión (hasta 80 bar) y fase sólida integrada. extracción con análisis fuera de línea LC-MS dedicado. [29]