La síntesis de Robinson-Gabriel es una reacción orgánica en la que una 2-acilaminocetona reacciona intramolecularmente seguida de una deshidratación para dar un oxazol . Se necesita un agente ciclodeshidratante para catalizar la reacción [1] [2] [3] Lleva el nombre de Sir Robert Robinson y Siegmund Gabriel, quienes describieron la reacción en 1909 y 1910, respectivamente.
El material de partida 2-acilaminocetona se puede sintetizar mediante la reacción de Dakin-West .
La protonación del resto ceto ( 1 ) es seguida por la ciclación ( 2 ) y la deshidratación ( 3 ); el anillo de oxazol es menos básico que la 2-acilamidocetona inicial y, por lo tanto, puede neutralizarse fácilmente ( 4 ). [4] Estudios de etiquetado han determinado que la amida de oxígeno es la más básica de Lewis y por tanto es la que se incluye en el oxazol. [5]
Recientemente se ha descrito una versión en fase sólida de la síntesis de Robinson-Gabriel. La reacción requiere que se utilice anhídrido trifluoroacético como agente ciclodeshidratante en un disolvente etéreo y que la 2-acilamidocetona esté unida mediante el átomo de nitrógeno a un conector de tipo benhidrílico. [6]
Se ha desarrollado una síntesis orientada a la diversidad en un solo recipiente mediante una síntesis de Friedel-Crafts /Robinson-Gabriel utilizando una plantilla de oxazolona general. Se determinó que la combinación de cloruro de aluminio como ácido de Friedel-Craft Lewis y ácido trifluorometanosulfónico como agente ciclodeshidratante de Robinson-Gabriel generaba los productos deseados. [7]
Wipf et al. han informado sobre una extensión popular de la ciclodeshidratación de Robinson-Gabriel . para permitir la síntesis de oxazoles sustituidos a partir de derivados de aminoácidos fácilmente disponibles . Esto se logra mediante la oxidación de la cadena lateral de β-ceto amidas con el reactivo de Dess-Martin seguida de la ciclodeshidratación de β-ceto amidas intermedias con trifenilfosfina, yodo y trietilamina. [8]
Además, se ha informado de una síntesis acoplada de Ugi y Robinson-Gabriel, comenzando con los reactivos de Ugi y terminando con un núcleo de oxazol dentro de la molécula. El oxazol se forma a partir del intermedio Ugi, que es ideal para someterse a la ciclodeshidratación Robinson-Gabriel con ácido sulfúrico. [9]
Se ha descubierto que muchos agentes ciclodeshidratantes son útiles en la síntesis de Robinson-Gabriel. Históricamente, el agente deshidratante es el ácido sulfúrico concentrado . Hasta la fecha, se ha demostrado que la reacción se produce con una variedad de otros agentes, incluidos pentacloruro de fósforo , pentóxido de fósforo , cloruro de fosforilo , cloruro de tionilo , ácido fosfórico-anhídrido acético, ácido polifosfórico y fluoruro de hidrógeno anhidro, entre otros. [10]
Se ha descubierto que los oxazoles son subestructuras comunes en múltiples compuestos aislados de forma natural y, por lo tanto, han llamado la atención dentro de la comunidad química y farmacéutica. La síntesis de Robinson-Gabriel se ha utilizado durante múltiples estudios relacionados con moléculas que incorporan un oxazol, entre ellas diazonamida A, [11] diazonamida B, [12] complejos de bisfosfina platino (II), [13] micalolida A, [14 ] (-)-Muscoride A. [15]
Eric Biron et al. desarrollaron una síntesis en fase sólida de péptidos a base de 1,3-oxazol en fase sólida a partir de dipéptidos mediante oxidación de la cadena lateral seguida de la ciclodeshidratación de β-cetoamidas de Wipf y Miller descrita anteriormente. [dieciséis]
Lilly Research Laboratories ha revelado la estructura de un agonista dual de PPARα/γ descrito que tiene un posible impacto beneficioso sobre la diabetes tipo 2. La ciclodeshidratación de Robinson-Gabriel es la segunda parte de una síntesis de dos reacciones del agonista. Comenzando con los ésteres β del ácido aspártico sometidos a acilación para diferenciar el primer sustituyente, unido al carbono 2, seguido de la conversión de Dakin-West en cetoamida para introducir el segundo sustituyente, y terminando con la ciclodeshidratación de Robinson-Gabriel a 90 °C durante 30 minutos con oxicloruro de fósforo en DMF o con ácido sulfúrico catalítico en anhídrido acético . [17]