El síndrome de deficiencia de GLUT1 , también conocido como GLUT1-DS , enfermedad de vivo o síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1, es un trastorno metabólico genético autosómico dominante asociado con una deficiencia de GLUT1 , la proteína que transporta la glucosa a través de la barrera hematoencefálica. [1] El síndrome de deficiencia del transportador de glucosa tipo 1 tiene una incidencia estimada al nacer de 1 en 90.000 [2] a 1 en 24.300. [3] Esta incidencia al nacer se traduce en una prevalencia estimada de 3.000 a 7.000 en los EE. UU . [2]
La deficiencia de GLUT1 se caracteriza por una serie de signos y síntomas que incluyen retrasos en el desarrollo mental y motor, convulsiones infantiles refractarias a los anticonvulsivos, ataxia , distonía , disartria , opsoclono , espasticidad , otros fenómenos neurológicos paroxísticos y, a veces, desaceleración del crecimiento de la cabeza, también conocida como microcefalia . La presencia y la gravedad de los síntomas varían considerablemente entre los individuos afectados. Las personas con el trastorno generalmente tienen convulsiones frecuentes (epilepsia), que a menudo comienzan en los primeros meses de vida. En los recién nacidos, el primer signo del trastorno puede ser movimientos oculares involuntarios que son rápidos e irregulares. [4] Los pacientes generalmente comienzan a experimentar convulsiones entre los tres y seis meses de edad, pero algunas ocurren mucho más tarde. [5] Pueden ocurrir otros tipos de convulsiones, incluidas las tónico-clónicas generalizadas, focales, mioclónicas, de ausencia atípica, atónicas o no clasificadas. [5]
Las madres de bebés con este trastorno suelen tener embarazos y partos sin complicaciones, y el niño parece normal y tiene un peso y una longitud de nacimiento normales. Los bebés con síndrome de deficiencia de GLUT1 tienen un tamaño de cabeza normal al nacer, pero el crecimiento del cerebro y el cráneo es lento y, en casos graves, da como resultado un tamaño de cabeza anormalmente pequeño ( microcefalia ). [4] Por lo general, las convulsiones comienzan entre uno y cuatro meses en el 90% de los casos con movimientos oculares anormales y episodios de apnea que preceden al inicio de las convulsiones en algunos casos. [6] Las convulsiones suelen ser complejas al principio y luego se generalizan. La frecuencia de las convulsiones es variable y un historial de frecuencia decreciente durante los períodos de cetosis puede impulsar un diagnóstico. Se estima que el 10% de las personas con deficiencia de GLUT 1 no tienen convulsiones y los síntomas suelen ser menos graves en estos casos. [7] La mayoría de estos casos no epilépticos aún presentarán retraso en el desarrollo, retrasos intelectuales y trastornos del movimiento como ataxia, hemiplejía alterna o distonía. [7]
Algunos síntomas pueden estar presentes todo el tiempo (como dificultades para caminar), mientras que otros signos pueden aparecer y desaparecer (como convulsiones o falta de equilibrio). [8] Estos hallazgos pueden agruparse en tres dominios principales: cognición, comportamiento y movimiento. [8]
El síndrome puede causar convulsiones infantiles refractarias a los fármacos anticonvulsivos, retraso del desarrollo, microcefalia adquirida y manifestaciones neurológicas que incluyen espasticidad, hipotonía y ataxia. [9] La frecuencia, la gravedad y los tipos de convulsiones pueden variar considerablemente entre los pacientes con deficiencia de GLUT1 y no necesariamente corresponden a la gravedad de otros síntomas. La mayoría de las convulsiones en pacientes con deficiencia de GLUT1 no se tratan fácilmente con medicamentos anticonvulsivos. Una minoría de pacientes con deficiencia de GLUT1 (aproximadamente el 10%) no experimenta convulsiones. [5] Los síntomas cognitivos a menudo se vuelven evidentes a medida que se retrasan los hitos del desarrollo. Los déficits cognitivos varían desde dificultades de aprendizaje sutiles hasta discapacidades intelectuales graves. A menudo, el habla y el lenguaje están deteriorados. [5] Los síntomas conductuales afectan las relaciones con otras personas y pueden incluir poca capacidad de atención, intratabilidad y retrasos en la consecución de comportamientos apropiados para la edad. Sin embargo, la sociabilidad con los compañeros es una fortaleza en los pacientes con deficiencia de GLUT1. [5] Los síntomas del movimiento se relacionan con la calidad de las funciones motoras. La marcha puede retrasarse o dificultarse porque las piernas están rígidas (espasticidad), el equilibrio es deficiente (ataxia) o la postura está torcida (distonía). Los déficits de motricidad fina pueden afectar la calidad del habla y las habilidades manipulativas, como la escritura. Estas anomalías pueden ser constantes o intermitentes (paroxísticas). [5] También puede presentarse discinesia inducida por el ejercicio (PED) paroxística. [10] Otros síntomas intermitentes pueden incluir dolores de cabeza, confusión y pérdida de energía. Pueden ocurrir episodios de confusión, falta de energía/resistencia y/o espasmos musculares; particularmente durante períodos sin alimentos. [7] Algunos pacientes jóvenes experimentan movimientos oculares anormales ocasionales que pueden parecerse a opsoclono o nistagmo. [5] Los movimientos oculares rápidos que presentan algunos pacientes con Glut 1 son rápidos, multidireccionales y, a menudo, hay un movimiento de la cabeza en la misma dirección que el movimiento ocular. [11] Estos movimientos oculares anormales se denominaron recientemente sacadas de mirada aberrante. [11] En algunos pacientes puede presentarse hemiplejia o hemiplejia intermitente alternante que imita síntomas similares a los de un accidente cerebrovascular. [12] Otra característica de la deficiencia de GLUT1 es que los síntomas son sensibles a los alimentos (por ejemplo, síntomas que pueden mejorar temporalmente con la ingesta de carbohidratos) y los síntomas pueden empeorar por la mañana al despertarse y justo después de hacerlo. [5]Todos los síntomas pueden verse agravados o desencadenados por factores como el hambre, la fatiga, el calor, la ansiedad y la enfermedad. El cuadro sintomático de cada paciente puede evolucionar y cambiar con el tiempo a medida que los niños con deficiencia de GLUT1 crecen y se desarrollan durante la adolescencia y la edad adulta. [5] Los datos sobre la deficiencia de GLUT1 en adultos están apenas surgiendo. [13] Los cambios en la sintomatología a lo largo del tiempo incluyen un cambio de la epilepsia de inicio en la infancia a los trastornos del movimiento de inicio en la adolescencia y la edad adulta, incluido el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TEP).
La proteína GLUT1 que transporta glucosa a través de la barrera hematoencefálica está codificada por el gen SLC2A1, ubicado en el cromosoma 1. [8]
En el síndrome de deficiencia de GLUT1, uno de los dos genes está dañado por una mutación y no se produce suficiente proteína. Como resultado, no se logra pasar la barrera hematoencefálica con la cantidad suficiente de glucosa. Tener una proteína GLUT1 menos funcional reduce la cantidad de glucosa disponible para las células cerebrales, lo que afecta el desarrollo y el funcionamiento del cerebro. [14] Debido a que la glucosa es la principal fuente de combustible para el cerebro, los pacientes con deficiencia de GLUT1 no tienen suficiente energía celular para permitir el crecimiento y el funcionamiento normales del cerebro. [8]
Alrededor del 90% de los casos de síndrome de deficiencia de GLUT1 son mutaciones de novo del gen SLC2A1 (una mutación no presente en los padres, pero presente en una de las dos copias del gen en el bebé), aunque puede ser hereditaria. [15]
La deficiencia de GLUT 1 puede heredarse de manera autosómica dominante. Una persona con síndrome de deficiencia de GLUT1 tiene un 50 % de probabilidades de transmitir el gen SLC2A1 alterado a su descendencia. [16]
En un estudio centrado en diapositivas de cerebro de ratones modelo GLUT1, se descubrió que la concentración fisiológica de glucosa era un modulador de las oscilaciones de frecuencia y de las oscilaciones menos frecuentes de 30 a 50 Hz o gamma. [17]
El diagnóstico temprano es crucial para iniciar el tratamiento durante las importantes etapas iniciales del desarrollo cerebral. Para realizar un diagnóstico adecuado, es importante conocer los diversos síntomas de la deficiencia de GLUT1 y cómo evolucionan dichos síntomas con la edad. [18]
La deficiencia de GLUT1 se diagnostica basándose en las características clínicas en combinación con la determinación de la concentración de glucosa en el LCR y/o un análisis genético mediante una punción lumbar (punción raquídea). [13] Un valor bajo de glucosa en el LCR (<2,2 mmol/L) o una relación glucosa en el LCR/ plasma reducida (<0,4) son indicativos de deficiencia de GLUT1. Una mutación genética en el gen SLC2A1 también confirma el diagnóstico, aunque no se han identificado mutaciones en aproximadamente el 15% de los pacientes con deficiencia de GLUT1. [19] Una prueba de laboratorio altamente especializada llamada ensayo de captación de glóbulos rojos puede confirmar la deficiencia de GLUT1, pero no está disponible comercialmente. [20]
Los medicamentos anticonvulsivos generalmente no son eficaces, ya que no aportan nutrientes al cerebro hambriento. [8]
Una vez diagnosticado, generalmente se recomienda una dieta cetogénica bajo supervisión médica , ya que puede ayudar a controlar las convulsiones. [21] La dieta cetogénica es el estándar actual de tratamiento de atención, con un 80% de pacientes que tienen una reducción de convulsiones de >90% [13] y una mejora de algunos trastornos del movimiento en aproximadamente dos tercios de los pacientes con deficiencia de GLUT1. [18] También hay alguna evidencia de algunos beneficios cognitivos para los pacientes con deficiencia de GLUT1 con una dieta cetogénica, y la mayoría de los padres informan una mejoría en la energía, el estado de alerta, el equilibrio, la coordinación y la concentración, [18] especialmente cuando la dieta se inicia temprano en la infancia.
La dieta cetogénica es una dieta rica en grasas y baja en proteínas y carbohidratos, en la que hasta el 90% de las calorías provienen de las grasas. Como la dieta es baja en carbohidratos, el cuerpo obtiene poca glucosa, que normalmente es la principal fuente de energía. La grasa de la dieta es convertida por el hígado en cuerpos cetónicos , lo que provoca una acumulación de cetonas en el torrente sanguíneo, llamada cetosis . Los cuerpos cetónicos se transportan a través de la barrera hematoencefálica por otros medios que no sean la proteína GLUT1 y, por lo tanto, sirven como combustible alternativo para el cerebro cuando la glucosa no está disponible. [22]
Si bien se ha demostrado que las dietas cetogénicas son eficaces para controlar las convulsiones y aliviar algunos trastornos del movimiento en muchos pacientes con deficiencia de GLUT1, algunos pacientes no responden tan bien como otros. Además, algunos síntomas críticos, incluidos los déficits cognitivos y ciertas dificultades de movimiento, tienden a persistir en los pacientes con deficiencia de GLUT1 tratados con una dieta cetogénica, lo que plantea la pregunta de si la deficiencia de GLUT1 se debe simplemente a una falta de energía cerebral adecuada o si existen sistemas y procesos más complejos y generalizados afectados. [18]
La dieta cetogénica debe diseñarse y adaptarse cuidadosamente para satisfacer las necesidades de cada paciente y reducir el riesgo de efectos secundarios. Solo debe utilizarse bajo el cuidado de profesionales médicos y dietistas, y puede llevar algún tiempo establecer la proporción ideal de grasas frente a proteínas y carbohidratos y otras variables de la dieta para que cada paciente experimente una tolerancia y beneficios óptimos. También se ha demostrado que las variaciones de la dieta cetogénica, incluida la dieta Atkins modificada y las dietas basadas en aceite MCT son beneficiosas para algunos pacientes con deficiencia de GLUT1. [18]
Si bien la dieta cetogénica clásica se utiliza comúnmente para niños más pequeños, el cumplimiento de la dieta cetogénica puede ser difícil para niños mayores y adultos. En los últimos años, la dieta Atkins modificada y las dietas basadas en aceite MCT han ganado una creciente aceptación entre los médicos que tratan a estos grupos y pueden ser más factibles para la calidad de vida y el cumplimiento. [13] Existe una creciente evidencia empírica de que estas dietas pueden proporcionar al menos algunos de los beneficios de la dieta cetogénica clásica para algunos pacientes con deficiencia de GLUT1. [18]
Los ésteres de cetonas son un área de la terapia dietética que actualmente se encuentra bajo investigación para el posible tratamiento de la deficiencia de GLUT1 y otras afecciones médicas. Los ésteres de cetonas son cetonas sintéticas que se descomponen en cetonas naturales cuando se metabolizan. En investigaciones recientes se ha demostrado que los ésteres de cetonas mejoran las convulsiones y los trastornos del movimiento en ratones con deficiencia de GLUT1, pero aún no se han realizado estudios en humanos. [18]
La triheptanoína (aceite C7), un aceite de triglicéridos sintetizado a partir de semillas de ricino, [18] es un alimento médico de grado farmacéutico en investigación que ha demostrado potencial como tratamiento para una serie de enfermedades metabólicas hereditarias. Cuando el cuerpo lo metaboliza, el aceite C7 produce cetonas similares a las que se producen en una dieta cetogénica, además de otros tipos de cetonas que se cree que satisfacen otros requisitos metabólicos en ausencia de suficiente glucosa. [18] Sin embargo, un ensayo clínico de fase 3 no logró encontrar una mejora en pacientes con síndrome de GLUT1 con trastornos del movimiento discapacitantes.
La inhibición de la producción de insulina para aumentar la glucosa en sangre con el medicamento diazóxido, en combinación con un control continuo de la glucosa, ha dado buenos resultados en una adolescente. El aumento de la glucosa en sangre también aumenta la disponibilidad de glucosa en el cerebro, a través de una mayor transferencia de más glucosa a través de la proteína GLUT1. La adolescente dejó de tener convulsiones, se volvió más activa físicamente y mejoró su capacidad cognitiva. [23]
Los investigadores están estudiando la terapia genética como un posible tratamiento eficaz para la deficiencia de Glut 1. [24] [25]
Las terapias y los servicios de rehabilitación son beneficiosos, ya que la mayoría de los pacientes con deficiencia de GLUT1 experimentan alteraciones del movimiento, así como trastornos del habla y del lenguaje. Las terapias ocupacionales, físicas y del habla y del lenguaje son estándar para la mayoría de los pacientes, especialmente en la infancia. [18] Muchas familias se benefician enormemente de otras terapias, como la terapia acuática, la hipoterapia, las estrategias de aprendizaje específicas y la terapia conductual. [18]
Las áreas débiles de los pacientes con Glut 1 son un coeficiente intelectual reducido y puntuaciones de conducta adaptativa, déficits en el lenguaje expresivo, debilidad en las habilidades motoras finas, atención visual limitada a los detalles, debilidad en las habilidades analíticas abstractas y debilidad en la transferencia del aprendizaje a nuevos contextos. [ cita requerida ]
Las áreas fuertes incluyen lenguaje receptivo o comprensión, habilidades sociales, personalidades divertidas y empáticas y perseverancia. [18]
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