El síndrome de Hajdu-Cheney , también llamado acroosteólisis con osteoporosis y cambios en el cráneo y la mandíbula , artrodentoosteodisplasia y síndrome de Cheney [1] , es un trastorno congénito autosómico dominante extremadamente raro [2] [3] del tejido conectivo que se caracteriza por una resorción ósea grave y excesiva que conduce a osteoporosis y una amplia gama de otros síntomas posibles. Las mutaciones en el gen NOTCH2 , identificadas en 2011, causan HCS. El HCS es tan raro que solo se han informado alrededor de 50 casos en todo el mundo desde el descubrimiento del síndrome en 1948 [4]
El síndrome de Hajdu-Cheney causa muchos problemas con los tejidos conectivos de una persona. Algunas características generales de una persona con síndrome de Hajdu-Cheney incluyen flexibilidad ósea y deformidades, baja estatura, retraso en la adquisición del habla y las habilidades motoras , cráneo dolicocefálico , hueso wormiano , maxilar pequeño, senos frontales hipoplásicos, impresión basilar, laxitud articular, puntas de los dedos bulbosas y osteoporosis grave. El hueso wormiano se produce cuando aparecen huesos adicionales entre las suturas craneales. A menudo, no se verá que los fetos con síndrome de Hajdu-Cheney aflojen sus manos en la ecografía obstétrica. También pueden tener orejas de implantación baja y sus ojos pueden estar más separados que en un niño normal, lo que se denomina hipertelorismo . Las cabezas de los niños pueden tener algunas deformidades en su forma y tamaño ( plagiocefalia ). La pérdida temprana de dientes y las deformidades óseas, como las tibias y los peronés serpentinos, también son comunes en los afectados. [ cita requerida ]
El síndrome de Hajdu-Cheney es un trastorno monogénico. El trastorno se hereda y está controlado por un único par de genes. Una única copia del gen mutante en un autosoma causa el síndrome de Hajdu-Cheney. El síndrome de Hajdu-Cheney es un trastorno autosómico dominante; solo se necesita un progenitor con el gen defectuoso para transmitir el trastorno a la descendencia. [ cita requerida ]
Se ha demostrado que las mutaciones en el último exón codificante de NOTCH2 que eliminan el dominio PEST y escapan a la degradación del ARNm mediada por sinsentidos son la principal causa del síndrome de Hajdu-Cheney. [5] [6] [7] El gen NOTCH2 desempeña un papel muy importante en la esqueletogénesis. Las mutaciones de NOTCH2 que parecen causar HCS ocurren en el último exón codificante del gen (exón 34). Estas mutaciones eliminan los dominios PEST, que median la destrucción proteosomal de la proteína. Estos dominios PEST se eliminan debido al codón de terminación prematuro en la secuencia de aminoácidos. Se observa que todos los alelos de HCS tienen una destrucción prematura de la proteína antes de que la secuencia PEST se traduzca por completo. El resultado es un gen NOTCH2 maduro con una secuencia PEST parcialmente completada. En algunos casos, no se observa ninguna secuencia PEST. Esto conduce a la no destrucción proteosomal de la proteína. [ cita requerida ]
El gen NOTCH2 se expresa de forma ubicua en todo el tejido embrionario. Al investigar el síndrome de HCS en ratones, la eliminación homocigótica de NOTCH2 conduce a la muerte. Esta observación es importante porque explica cómo el fenotipo del síndrome de HCS no está aislado en un solo sistema del cuerpo. También se ha demostrado que NOTCH2 regula la osteoclastogénesis de RANK-L, que es la producción de osteoclastos funcionales. Los osteoclastos son el componente que descompone el hueso. Es por eso que se observa pérdida ósea en pacientes con síndrome de HCS, debido a la sobreactivación de RANK-L. [ cita requerida ]
El mecanismo que se cree que causa el síndrome de HCS es una anomalía en la función de los osteoblastos y los osteoides. Estos son componentes importantes del desarrollo óseo, y la baja función de cada uno de ellos conduce a los huesos débiles que caracterizan al síndrome de HCS. [ cita requerida ]
Uno de los principales métodos para identificar una mutación NOTCH2 que conduce al síndrome de HCS es la secuenciación del genoma completo. A continuación, se realiza la captura del exoma mediante hibridación en solución. La parte del exoma del genoma está formada por exones. A continuación de la hibridación, se realiza una secuenciación paralela, lo que da como resultado unos 3,5 Gb de datos de secuenciación. A continuación, se analizan estos datos de secuenciación. A través del análisis de secuencias y la presentación de síntomas en pacientes con síndrome de HCS, este resulta ser el método de diagnóstico más definitivo. [ cita requerida ]
Las pruebas de laboratorio revelan múltiples mutaciones de HCS. Dos variantes genéticas dan lugar a síntomas esporádicos de HCS, que son HCS-02 y HCS-03. Estas mutaciones producen síntomas que aparecen y desaparecen, pero que han estado presentes de novo . HCS-03 se identificó como la variante que se transmite a través de los miembros de la familia afectados y presenta síntomas durante toda la vida del individuo. Todas las variantes de HCS conducen a la misma terminación prematura de las secuencias PEST que comprometen la función normal de NOTCH2 . NOTCH tiene cuatro receptores diferentes, que tienen afinidad por ligandos similares. Se clasifican como receptores transmembrana de un solo paso. [ cita requerida ]
Desde aproximadamente el año 2002, a algunos pacientes con este trastorno se les ha ofrecido terapia farmacológica con bifosfonatos (una clase de medicamentos contra la osteoporosis) para tratar los problemas de resorción ósea asociados con la degradación ósea y las malformaciones esqueléticas que caracterizan a este trastorno. Entre los nombres comerciales se incluyen Actonel (risedronato/alendronato), fabricado por Merck Pharmaceuticals. Otros medicamentos incluyen Pamidronato, fabricado por Novartis y Ranelato de estroncio, fabricado por Eli Lilly. Sin embargo, para los casos más progresivos, es necesaria la cirugía y el injerto óseo. [ cita requerida ]
Lleva el nombre de Nicholas Hajdu (1908-1987), un radiólogo húngaro-inglés que trabajaba en el Reino Unido, y William D. Cheney, MD (1899-1985), un radiólogo estadounidense. [ cita requerida ]