El síndrome de Filippi , también conocido como sindactilia tipo I con microcefalia y retraso mental, es una enfermedad genética autosómica recesiva muy rara . [1] Hasta la fecha, solo se ha informado de un número muy limitado de casos. [2] El síndrome de Filippi se asocia con diversos síntomas de diversa gravedad en los individuos afectados, por ejemplo, malformación de los dedos , anomalías craneofaciales , discapacidad intelectual y retraso del crecimiento. [1] El diagnóstico del síndrome de Filippi se puede realizar mediante observación clínica, radiografía y pruebas genéticas . [2] [3] El síndrome de Filippi no se puede curar directamente a partir de 2022, por lo que el enfoque principal de los tratamientos es abordar los síntomas observados en los individuos afectados. [1] [2] Se informó por primera vez en 1985. [4]
Los síntomas del síndrome de Filippi pueden ser congénitos (aparentes desde la infancia). [1] La aparición y la gravedad de dichos síntomas varían entre los individuos afectados. [1] [2] La progresión de los síntomas a lo largo de la vida no se ha estudiado en profundidad debido al pequeño número de personas con síndrome de Filippi en todo el mundo. [2]
Las malformaciones de los dedos se expresan entre las personas con síndrome de Filippi. [1] Una de las malformaciones más comunes es la unión o fusión de los dedos, que se denomina sindactilia. [1] [2] [5] En particular, la sindactilia del tercer y cuarto dedos o del segundo, tercer y cuarto dedos del pie se denomina "sindactilia tipo 1". [1] El grado de sindactilia puede diferir entre los individuos afectados, ya que algunos presentan sindactilia de los tejidos blandos y la piel únicamente, y los casos más graves presentan sindactilia de los huesos digitales. [1]
Otras malformaciones de los dedos incluyen la clinodactilia (curvatura) del quinto dedo y la braquidactilia (acortamiento anormal) de los dedos. [1] [2] Se cree que la braquidactilia se debe en gran medida a anomalías que surgen de los huesos del interior de las manos y los pies, específicamente los metacarpianos y metatarsianos . [1]
Además, la mayoría de las personas con síndrome de Filippi presentan anomalías craneofaciales. [1] Las anomalías craneofaciales son defectos de nacimiento observados en la región de la cabeza o la cara de los individuos afectados. [6] Algunas de las anomalías craneofaciales presentes en las personas con síndrome de Filippi incluyen microcefalia (tener un cráneo más pequeño de lo normal), puente nasal prominente/elevado , hipertelorismo (tener el par de ojos más separados entre sí de lo normal) y alas nasales subdesarrolladas (tejidos subdesarrollados que rodean la fosa nasal ). [1] [2] [7] Las anomalías craneofaciales menos comunes incluyen tener una frente ancha, un borde bermellón delgado (tener un labio superior delgado) e hirsutismo frontal (tener una frente peluda). [2]
Las personas con síndrome de Filippi también pueden presentar diversos grados de discapacidad intelectual . [1] [2] Las personas afectadas pueden experimentar un desarrollo defectuoso del habla, afasia (dificultad para encontrar las palabras adecuadas para usar), deterioro de la visión e incapacidad para hablar. [1] [2]
Otro síntoma característico de las personas con síndrome de Filippi es la aparición de un retraso en el crecimiento, también conocido como retraso del crecimiento. [1] [2] [5] Dichos retrasos en el crecimiento pueden ser prenatales o postnatales , lo que significa que pueden ocurrir tanto antes como después del nacimiento. [1] [2] En particular, se puede observar un retraso en la maduración ósea en pacientes con síndrome de Filippi. [2]
Las personas con síndrome de Filippi pueden presentar otras anomalías físicas, como enanismo (estatura extremadamente baja), codos dislocados, disminución de la movilidad articular, hipotonía muscular ( tono muscular débil ) y rigidez muscular involuntaria. [1] [2]
También pueden presentar condiciones anormales en la piel y los dientes. [1] Además, una parte de los machos afectados pueden presentar criptorquidia (una condición en la que los testículos no descienden al escroto). [1]
El síndrome de Filippi es una enfermedad genética con un patrón de herencia autosómico recesivo en el gen CKAP2L (proteína asociada al citoesqueleto 2) . [1] [2] [7] [8]
Un patrón de herencia autosómico recesivo significa que el rasgo de la enfermedad se manifiesta en un individuo solo cuando ambas copias del gen de la enfermedad en el individuo demuestran una mutación patogénica específica . [2] Esto sucede cuando el individuo hereda una copia del gen mutado de cada uno de sus padres. [2] En el caso del síndrome de Filippi, ambas copias del gen CKAP2L de un individuo tienen que estar mutadas para que muestre síntomas del trastorno. [1] [2]
El gen CKAP2L es el ortólogo humano del gen CKAP2I (Radmis) del ratón. [9] Contiene 10 exones y se encuentra en el cromosoma 2q14.1. [9] Es un gen codificador de proteínas que está asociado con los microtúbulos y algunas estructuras celulares implicadas en la mitosis . [9] [10] El gen CKAP2L es esencial para la formación adecuada de los husos mitóticos durante la mitosis y la progresión del ciclo celular de las células humanas. [10] El patrón de expresión del gen CKAP2L puede explicar la aparición de sindactilia en el síndrome de Filippi. [10]
Múltiples mutaciones en el gen CKAP2L pueden causar el síndrome de Filippi. Algunas de estas mutaciones incluyen una duplicación de 1 par de bases en el exón 4, una inserción de 2 pares de bases en el exón 2, una deleción de 1 par de bases en el exón 4 y una deleción de 329 pares de bases en el exón 4 del gen. [10] Las mutaciones anteriores causan un cambio de marco en el gen. [10] Una mutación por cambio de marco se refiere a una condición en la que el marco de lectura del gen se interrumpe por la inserción o eliminación de pares de bases del gen (si el número de pares de bases insertados o eliminados no es divisible por tres). [11] Esta mutación por cambio de marco finalmente da como resultado un codón de terminación prematuro (la formación de un codón de terminación en una posición más "adelante" de lo normal). [10] Otras mutaciones incluyen una transición de par de bases en el codón de inicio , que es el sitio de inicio de la traducción del gen. [10] Una mutación de transición que ocurre en este codón altera la secuencia del codón y elimina el sitio. [10] Esto impide que la célula lleve a cabo la traducción del gen.
El diagnóstico del síndrome de Filippi se realiza principalmente después del nacimiento. [7] El diagnóstico inicial de la enfermedad se basa en la observación clínica de los síntomas, incluidos diferentes grados de sindactilia y anomalías craneofaciales, que presentan los individuos afectados. [2] [3] El diagnóstico también se puede realizar mediante radiografía , que verifica la malformación de los dedos. [3]
La confirmación del diagnóstico requiere el uso de pruebas genéticas. [8] En concreto, se puede realizar mediante la detección de mutaciones en el gen CKAP2L, del que se han identificado un total de ocho variantes causales. [8] [12]
Las pruebas genéticas del síndrome de Filippi utilizan tres técnicas principales:
Actualmente, el síndrome de Filippi no tiene cura directa. Su tratamiento se basa en los síntomas observados en los individuos afectados. [2]
La sindactilia presenta distintos grados de gravedad en cada individuo. [1] Por lo tanto, no todos los individuos afectados por esta afección deben someterse a una intervención quirúrgica. [16] Por ejemplo, la sindactilia que se presenta en el extremo proximal de los dedos puede tener un efecto limitado en el funcionamiento normal de la mano y el pie, y la corrección mediante cirugía es opcional. [16]
La sindactilia simple es la condición de fusión cutánea entre dos dedos, y puede ser tratada reconstruyendo quirúrgicamente el espacio interdigital en forma de reloj de arena. [17] Durante la cirugía, primero se realiza una incisión para separar los dedos fusionados. [16] [17] A continuación, se reconstruyen las paredes laterales del espacio interdigital utilizando colgajos de avance dorsal o injertos de piel obtenidos de la ingle del individuo afectado . [16] [17] Después de la reconstrucción, se requieren colgajos de pulpa digital adicionales para reconstruir el pliegue ungueal entre el lecho ungueal y la piel circundante si hay sindactilia en la punta de los dedos. [16] [17]
El tratamiento de la sindactilia compleja, que se refiere a la fusión ósea entre dos dedos, tiene un mayor grado de complejidad. Implica la reconstrucción del espacio interdigital, así como procedimientos quirúrgicos altamente específicos según los diferentes tipos de fusión ósea. [17] También puede requerir la separación y reubicación del flexor profundo de los dedos o el trasplante de tendones desviados si la estructura de los tendones en los dedos fusionados también se ve afectada por la sindactilia. [17]
Los profesionales suelen recomendar que los individuos afectados reciban tratamiento quirúrgico durante los primeros dos años de vida para evitar obstaculizar el desarrollo de la capacidad motora. [16]
Las anomalías craneofaciales pueden corregirse mediante métodos quirúrgicos.
Los individuos afectados con hipertelorismo severo pueden someterse a una osteotomía orbitaria . [18] Los dos métodos principales de osteotomía son la osteotomía en caja y la bipartición facial, que operan desde diferentes sitios de osteotomía pero siguen los mismos procedimientos generales. [19] [20] Durante la cirugía, parte del hueso, y a veces el exceso de piel, se eliminan selectivamente del área central de la región nasofrontal, de modo que esta parte del cráneo pueda cerrarse y corregir el hipertelorismo. [19] Además, se colocan injertos óseos para brindar apoyo a los globos oculares y protegerlos del desplazamiento. [19]
Las alas nasales poco desarrolladas se pueden corregir mediante una reconstrucción orofacial. Este procedimiento recrea las alas nasales con el uso de injertos de cartílago , que son cartílagos extraídos de la oreja, el tabique o las costillas del paciente . [21] Posteriormente, se colocan colgajos nasolabiales para mantener la forma de la nariz, específicamente el surco alar. [21]
Los pacientes afectados por problemas del habla pueden ser tratados mediante terapia del habla . [1]
La discapacidad del habla puede ser una manifestación de diversas causas físicas o psicológicas. El tratamiento sintomático de la misma se lleva a cabo después de realizar pruebas diagnósticas como el estudio baritado con videofluoroscopia (prueba de la "tragadura de la galleta") o la evaluación endoscópica con fibra óptica. [22] A pesar de la diversidad de técnicas de logopedia, la mayoría de los planes de tratamiento siguen la misma progresión: [23]
Para el seguimiento posterior al tratamiento, la terapia del habla basada en computadora que utiliza software instructivo puede proporcionar prácticas guiadas por computadora como cuidados posteriores y cuantificar el desempeño fuera de los tratamientos convencionales. [24]
El síndrome de Filippi es poco común, con una prevalencia estimada de menos de uno en un millón. [7] Tiene alrededor de treinta casos registrados en la literatura médica . [2]
El número de varones afectados registrados es más del doble del número de mujeres afectadas. [12] Sin embargo, esto no es suficiente para concluir que los varones corren un mayor riesgo debido al pequeño número de casos notificados. [12] Sin embargo, el CDC dice que se han notificado menos de 25 casos, [25] la Organización Nacional para Enfermedades Raras dice que se han notificado alrededor de 18 casos, [4] mientras que el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales dice que se han notificado 30 casos en la literatura. [26]
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