La ruta estadounidense 421 ( US 421 ) ingresa a Indiana desde Kentucky , continúa hacia el noroeste hasta Indianápolis , se une a la Interestatal 465 y luego continúa hacia el noroeste hasta Michigan City .
La US 421 serpentea por la parte sur de Indiana en su recorrido desde Madison , en la parte sureste del estado, hasta Indianápolis (la capital). Al norte de Greensburg , la US 421 se cruza y se fusiona con la I-74 oeste, a través del área de Shelbyville en ruta a Indianápolis. Originalmente, la US 421 seguía Michigan Road hasta Indianápolis, que se convierte en Southeastern Avenue y se dirige al centro de la ciudad. Luego, la US 421 se fusionó con la US 40 ( Washington St. ) y se dirigió a West Street, luego giró hacia el norte, siguiendo West Street, Northwestern Avenue (más tarde Martin Luther King Jr. Street) y Michigan Road hasta el lado noroeste de la ciudad. La US 421 pasó por un hito de Indianápolis, las Pirámides. Al norte de Indianápolis, la US 421 continúa hacia el norte-noroeste, proporcionando un enlace de autopista directo entre Indianápolis y Michigan City. La US 421 termina en su cruce con la US 20 en el lado sur de Michigan City. Originalmente, el final de la carretera estaba unas pocas millas al norte en el cruce con la US 12, cerca de las orillas del lago Michigan.
La US 421 ingresa a Indiana desde Kentucky sobre el río Ohio . Después de cruzar el río Ohio, la US 421 coincide brevemente con la carretera estatal 56 (SR 56). Después de que finaliza la coincidencia con la SR 56, la US 421 se convierte en una autopista de cuatro carriles. La US 421 tiene una intersección con la carretera estatal 62 (SR 62). Al norte de Madison, la US 421 se convierte en una autopista de dos carriles, en dirección norte y luego noreste. La US 421 se dirige hacia Versalles , pasando por una intersección con la carretera estatal 250 (SR 250). En Versalles, la US 421 coincide con la carretera estatal 129 que termina en la ruta estadounidense 50 (US 50). La US 421 se dirige al oeste desde Versalles al mismo tiempo que la US 50. Al oeste de Versalles, la US 421 se dirige al noroeste, hacia Greensburg . La US 421 pasa por Osgood y Napoleon , pasando por intersecciones con State Road 350 (SR 350) y SR 229. La US 421 ingresa a Greensburg en el lado sureste de la ciudad y se dirige al lado noroeste de la ciudad. En Greensburg, la US 421 coincide con State Road 46 (SR 46) y se cruza con State Road 3 (SR 3). En el lado noroeste de Greensburg, la US 421 se une a la Interestatal 74 (I-74). La I-74/US 421 se dirige al noroeste hacia Indianápolis , pasando cerca de Shelbyville . Cerca de Shelbyville, la I-74/US 421 tiene intercambios con State Road 44 (SR 44) y State Road 9 (SR 9). La I-74/US 421 ingresa a Indianápolis en el lado sureste de la ciudad. La US 421 se dirige hacia el norte y el oeste alrededor de Indianápolis, al mismo tiempo que la Interestatal 69 (I-69) y la Interestatal 465 (I-465).
La US 421 es concurrente con la I-69 hasta el lado noreste de la ciudad y con la I-465 hasta el lado noroeste. La US 421 sale de la I-465 en dirección noroeste. La US 421 se convierte en una autopista de dos carriles, pasando por intersecciones con la State Road 32 (SR 32), la State Road 47 (SR 47), la State Road 38 (SR 38) y la State Road 29 (SR 29), y tiene una concurrencia con la State Road 28 (SR 28). La US 421 y la SR 28 ingresan a Frankfort en dirección oeste; la concurrencia termina cuando la US 421 se dirige al norte concurrente con la State Road 38 (SR 38) y la State Road 39 (SR 39). La US 421/SR 38/SR 39 se dirige al noroeste saliendo de Frankfort, y 5 millas (8,0 km) más tarde la SR 38 se dirige hacia el oeste. La US 421/SR 39 se dirige al noroeste hacia Delphi pasando por una intersección con la State Road 26 (SR 26). En Delphi, la US 421/SR 39 coincide con la State Road 25 (SR 25). La US 421/SR 39 se dirige al noroeste saliendo de Delphi pasando por Pittsburg . Al oeste de Pittsburg, la US 421/SR 39 se dirige al norte hacia Monticello . En Monticello, la coincidencia con la SR 39 termina con la SR 39 en dirección este por la US Route 24 y la US 421 en dirección oeste por la US 24. La US 24/US 421 se dirige al norte hacia Reynolds , donde la US 24 se dirige al oeste y la US 421 se dirige al norte.
Después de la concurrencia con la US 24, la US 421 se adentra en áreas principalmente rurales al salir del condado de White y entrar en el condado de Pulaski , pasando de una trayectoria noroeste a una hacia el norte. Entra en la pequeña ciudad de Francesville , donde comparte un par de cruces y concurrencias. Justo antes de salir del condado de Pulaski, la US 421 cruza hacia la comunidad no incorporada de Radioville . Después de eso, sale del condado de Pulaski y entra en el condado de Starke , que también marca el límite de las zonas horarias del este y central .
La US 421 se dirige al norte hacia Michigan City , pasando por Monon , Wanatah y Westville . La US 421 tiene intersecciones con la State Road 16 (SR 16), la State Road 114 (SR 114), la State Road 143 (SR 143), la State Road 8 (SR 8) y la US Route 30 (US 30). La US 421 tiene coincidencias con la State Road 14 (SR 14), la State Road 10 (SR 10), la US Route 6 (US 6) y la State Road 2 (SR 2). La US 421 tiene intercambios con la Interstate 80 / Interstate 90 y la Interstate 94. El término norte de la US 421 está en la US Route 20 (US 20) en Michigan City.
Antes de que se pusiera en funcionamiento la US 421 en Indiana, la ruta de Madison a Boyleston era la SR 29. Por eso, la SR 129 y la State Road 229 (SR 229) tienen una concurrencia o terminal en la US 421. La US 421 desde Reynolds a Michigan City era originalmente la State Road 43 (SR 43). Por eso, la SR 143 tiene su terminal oriental en la US 421.
La US 421 pasaba por el centro de Madison y salía de Madison en dirección noroeste. Se construyó una nueva ruta al este de la antigua ruta, que se denominó State Road 107 hasta que se desmanteló.
La US 421 entró a Indianápolis por el lado sureste de la ciudad y atravesó el centro de la ciudad. La US 421 discurría por Southeastern Avenue, Washington Street , Northwestern Avenue (ahora Martin Luther King Jr. Street) y Michigan Road .
La US 421 atravesaba Michigan City hasta la US Route 12 (US 12) cerca del lago Michigan . Luego, el INDOT trasladó el extremo norte de la US 421 hacia el sur hasta la US 20, en el lado sur de Michigan City.
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