Es conocido por haber escrito el musical de culto The Rocky Horror Show, que está en cartelera desde su creación y la adaptación cinematográfica se ha convertido en una película de culto[cita requerida], y por presentar el popular programa de televisión The Crystal Maze.
Además de escribir The Rocky Horror Show, O'Brien también protagonizó su adaptación al cine de 1975 The Rocky Horror Picture Show en el papel de Riff Raff.
También interpreta la voz en inglés de Lawrence Fletcher En Phineas y Ferb.
En una entrevista de 2009 declaró: «Hay un continuo entre hombre y mujer.
[2] En otra entrevista de 2013, declaró que se veía como 70% hombre y 30% mujer.