La respuesta de proteína desplegada mitocondrial ( UPR mt ) es una respuesta de estrés celular relacionada con las mitocondrias . La UPR mt resulta de proteínas desplegadas o mal plegadas en las mitocondrias más allá de la capacidad de las proteínas chaperonas para manejarlas. [1] La UPR mt puede ocurrir en la matriz mitocondrial o en la membrana interna mitocondrial . [1] En la montaña UPR , la mitocondria regulará positivamente las proteínas chaperonas o invocará proteasas para degradar las proteínas que no se pliegan adecuadamente. [1] UPR mt hace que la sirtuina SIRT3 active enzimas antioxidantes y mitofagia . [2]
Las mutaciones de la cadena de transporte de electrones mitocondriales que extienden la vida útil de Caenorhabditis elegans ( gusanos nematodos ) también activan el UPR mt . [3] Se ha demostrado que la activación de UPR mt en gusanos nematodos al aumentar NAD+ mediante la suplementación con nicotinamida o ribósido de nicotinamida extiende la vida útil. [4] Se ha descubierto que las mitocondrias gliales y de la línea germinal desempeñan un papel importante en la señalización y regulación de la UPR mt [5] [6] [7] se ha demostrado que desempeñan un papel central. También se ha demostrado que la suplementación con ribósido de nicotinamida en ratones activar el UPR mt . [8]
La mayoría de las proteínas celulares se traducen y pliegan en el citosol con la ayuda de chaperonas moleculares. Así como las proteínas deben plegarse para funcionar en el citosol, las proteínas de orgánulos como el retículo endoplasmático (RE) y las mitocondrias también deben plegarse para funcionar. En consecuencia, existen mecanismos celulares específicos que tienen como objetivo detectar el estrés celular (que provoca que se acumulen proteínas mal plegadas/desplegadas), transducir la señal al núcleo y mediar en la restauración de la homeostasis de las proteínas ( proteostasis ). En el citosol, la respuesta al choque térmico (HSR) gestiona las proteínas desplegadas a través del factor de choque térmico 1 (HSF1). HSF-1 es un factor de transcripción que, tras aumentar las proteínas citosólicas desplegadas, se trimerizará y entrará en el núcleo para regular positivamente la expresión de las proteínas de choque térmico (HSP) que actuarán como acompañantes de plegamiento de proteínas . [9]
En orgánulos como el RE y las mitocondrias, la respuesta es un poco más compleja. Ambos mecanismos de la UPR son conceptualmente similares en el sentido de que se activan mediante la acumulación de proteínas mal plegadas/desplegadas e inducen la regulación positiva traslacional de chaperonas y proteasas moleculares para procesar proteínas y restaurar la homeostasis. [10] A pesar de sus nombres, las dos vías poseen distintos estímulos iniciadores y mecanismos de señalización que regulan las respuestas. La UPR del RE es inducida por una variedad de factores estresantes celulares que inhiben el plegamiento de proteínas o la salida del RE. Dentro del ER, GRP78, una chaperona de la luz del ER, está unida a las proteínas de la membrana del ER. Cuando las proteínas desplegadas se acumulan, se disocian de la membrana para ayudar en el plegamiento de las proteínas. La disociación de GRP78 desencadena el UPR ER que restaura la homeostasis de las proteínas a través de tres vías (IRE1, PERK y ATF6 ). [11] El UPR ER restaura la proteostasis atenuando selectivamente la traducción de proteínas, regulando positivamente las chaperonas de plegamiento de proteínas y degradando el exceso de proteínas mal plegadas a través de la degradación de proteínas asociada al ER ( ERAD ). La activación prolongada del UPR ER puede provocar apoptosis . [9]
La UPR mt progresa a través del factor de transcripción bZIP ATFS-1 (en C. elegans ; ATF5 en mamíferos). AFTS-1 generalmente se importa a las mitocondrias, donde la proteasa LON lo degrada. La disfunción mitocondrial inhibe este proceso y permite que ATFS-1 se acumule en el citosol y entre al núcleo, donde puede actuar como factor de transcripción. Esta respuesta restaura la proteostasis al regular positivamente las chaperonas y proteasas, aumentando la desintoxicación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y aumentando la maquinaria de importación mitocondrial. [12] [9]
En mamíferos, UPR mt se ha estudiado principalmente mediante transfección con una enzima mitocondrial disfuncional y truncada (OTCΔ) que no se pliega correctamente después de la translocación a la matriz mitocondrial. [13] Utilizando este enfoque, se han identificado varios componentes de la UPR mt de mamíferos , incluida la proteína de choque térmico chaperona mitocondrial 60 (Hsp60), la peptidasa caseinolítica mitocondrial ClpP, el factor de transcripción Chop y las quinasas c-Jun N-terminal quinasa ( JNK) y la proteína quinasa activada por ARN bicatenario inducida por interferón (Pkr). [13] [14] [15]
El factor de transcripción activador asociado con el estrés (ATFS-1), con el nombre apropiado, es uno de los principales factores de transcripción necesarios para la activación de UPR mt en gusanos. ATFS-1 tiene una secuencia de localización nuclear que permite su importación al núcleo, así como una secuencia de dirección mitocondrial N-terminal (MTS) que permite su importación a las mitocondrias. [12] En las células sanas, ATFS-1 se dirige preferentemente a la matriz mitocondrial, donde es degradado por la proteasa Lon. Mitofates [16] predice que el MTS en ATFS-1 será sustancialmente más débil que la mayoría de los MTS, lo que le permitiría ser sensible a una disfunción mitocondrial sutil. [17] Después del estrés mitocondrial, la eficiencia de importación mitocondrial de ATFS-1 disminuye, lo que resulta en una acumulación citoplasmática de ATFS-1. Posteriormente, ATFS-1 ingresará al núcleo a través de su señal de transporte nuclear. En el núcleo, ATFS-1 tiene una regulación transcripcional amplia, ya que atenuará la expresión del gen OXPHOS tanto en el núcleo como en las mitocondrias, regulará positivamente las chaperonas y proteasas para restablecer la proteostasis mitocondrial, aumentará la desintoxicación de ROS y aumentará la maquinaria de importación mitocondrial. [10] [12]
Investigaciones recientes han implicado a la UPR mt en la transformación de células en células cancerosas. Los investigadores han identificado el eje SIRT3 de UPR mt como un marcador para diferenciar entre cáncer de mama metastásico y no metastásico. [18] Como muchos cánceres exhiben un cambio metabólico de la producción de energía dependiente de la fosforilación oxidativa a la producción de energía dependiente de la glucólisis aeróbica, también conocido como efecto Warburg , los investigadores sugieren que las células cancerosas dependen del mt UPR para mantener la integridad mitocondrial. [19] Además, múltiples estudios han demostrado que la inhibición de UPR mt , específicamente ATF5 , mata selectivamente las células cancerosas humanas y de rata en lugar de las células no cancerosas. [19] [20] [21]
Las enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) se han asociado con disfunción mitocondrial en el epitelio intestinal. [15] En modelos de inflamación intestinal en ratones y en pacientes con EII, se han demostrado signos de activación de UPR mt . [15] [22] En particular, la disfunción mitocondrial y la activación de la mt UPR se han relacionado con el tallo intestinal y la (dis)función de las células de Paneth. [22] [23]