Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
El factor de choque térmico 1 ( HSF 1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSF1 . [4] HSF1 está altamente conservado en eucariotas y es el principal mediador de las respuestas transcripcionales al estrés proteotóxico con funciones importantes en la regulación sin estrés, como el desarrollo y el metabolismo. [5]
Estructura
Human HSF1 consta de varios dominios que regulan su unión y actividad.
Dominio de unión al ADN (DBD)
Este dominio N-terminal de aproximadamente 100 aminoácidos es la región más conservada de la familia de proteínas HSF y consta de un bucle de hélice-vuelta-hélice. El DBD de cada monómero HSF1 reconoce la secuencia nGAAn en el ADN objetivo. Las secuencias repetidas del pentámero nGAAn constituyen elementos de choque térmico (HSE) para que se unan los trímeros HSF1 activos. [6]
Dominio de oligomerización (dominios de cremallera de leucina)
Las dos regiones responsables de la oligomerización entre los monómeros HSF1 son los dominios 1-3 y 4 de la cremallera de leucina (LZ) [7] (estas regiones también se conocen comúnmente como HR-A/B y HR-C). [6] LZ1-3 está situado justo aguas abajo del DBD, mientras que LZ4 está ubicado entre el RD y el TAD C-terminal. En condiciones sin estrés, la activación espontánea de HSF1 está regulada negativamente por la interacción entre LZ1-3 y LZ4. Cuando es inducida por estrés, la región LZ1-3 se separa de la región LZ4 y forma un trímero con otros dominios HSF1 LZ1-3 para formar una triple espiral. [7]
Dominio regulatorio (RD)
Las estructuras del C-terminal RD y TAD de HSF1 no se han resuelto claramente debido a su naturaleza dinámica. [8] Sin embargo, se sabe que el RD está situado entre las dos regiones del dominio de oligomerización. Se ha demostrado que el RD regula el TAD mediante control negativo al reprimir el TAD en ausencia de estrés, una función que se regula de manera inducible a través de modificaciones postraduccionales . [6] [7]
Trans-Dominio de activación (TAD)
Esta región C-terminal abarca los últimos 150 aminoácidos de la proteína HSF1 y contiene 2 TAD (TAD1 y TAD2). TAD1, que se encuentra en los aminoácidos 401-420, es en gran medida hidrófobo y se prevé que adopte una conformación alfa-helicoidal. Se ha demostrado que TAD1 interactúa directamente con el ADN objetivo para dirigir la activación transcripcional de HSF1. No se espera que la estructura de TAD2, aminoácidos 431-529, sea helicoidal ya que contiene residuos de prolina además de residuos hidrófobos y ácidos. [6] La función del HSF1 TAD aún no se ha caracterizado en gran medida, pero se ha demostrado que Hsp70 se une a este dominio, lo que podría describir el mecanismo por el cual Hsp70 regula negativamente HSF1. [7]
Función
La proteína HSF1 regula la vía de respuesta al choque térmico (HSR) en humanos al actuar como el principal factor de transcripción de las proteínas del choque térmico . El HSR desempeña un papel protector al garantizar el plegamiento y la distribución adecuados de las proteínas dentro de las células. Esta vía es inducida no sólo por el estrés térmico, sino también por una variedad de otros factores estresantes, como las condiciones hipóxicas y la exposición a contaminantes. [7] HSF1 transactiva genes para muchas proteínas citoprotectoras involucradas en el choque térmico, la reparación de daños en el ADN y el metabolismo. Esto ilustra el papel versátil del HSF1 no sólo en la respuesta al choque térmico, sino también en el envejecimiento y las enfermedades. [7]
Mecanismo de acción
En condiciones sin estrés, HSF1 existe principalmente como un monómero inactivo ubicado en todo el núcleo y el citoplasma. En su forma monomérica, la activación de HSF1 se reprime mediante la interacción con chaperonas como las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp90 , y TRiC/CCT. [7] [9] En caso de estrés proteotóxico, como un choque térmico, estas chaperonas se liberan de HSF1 para realizar sus funciones de plegamiento de proteínas; simultáneamente, se inhibe la exportación de HSF1 al citoplasma. Estas acciones permiten que HSF1 trimerice y se acumule en el núcleo para estimular la transcripción de genes diana. [6] [7] [10]
Significación clínica
HSF1 es un objetivo farmacológico prometedor en el cáncer y la proteopatía . [11]
Recientemente se ha demostrado que los genes activados por HSF1 en condiciones de choque térmico difieren de los activados en células cancerosas malignas, y este panel de genes HSF1 específicos del cáncer ha indicado un mal pronóstico en el cáncer de mama. La capacidad de las células cancerosas para utilizar HSF1 de una manera única le da a esta proteína importantes implicaciones clínicas para terapias y pronósticos. [12]
Sin embargo , en el caso de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas, como la enfermedad de Huntington (EH), la inducción de la vía de respuesta al choque térmico resultaría beneficiosa. En los últimos años, utilizando células que expresan la expansión de poliglutamina que se encuentra en la EH, se ha demostrado que tanto los niveles de HSR como de HSF1 se reducen después del choque térmico. Esta capacidad reducida de las células enfermas para responder al estrés ayuda a explicar la toxicidad asociada con ciertas enfermedades. [13]
Interacciones
Se ha demostrado que HSF1 interactúa con:
CEBPB , [14] HSF2 , [15] HSPA1A , [16] [17] HSPA4 , [18] [19] Proteína de choque térmico miembro alfa (citosólico) de 90 kDa A1 , [20] [18] NCOA6 , [21] RALBP1 [ 20] y SYMPK . [22]
Ver también
Referencias
- ^ abc ENSG00000284774 GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000185122, ENSG00000284774 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Rabindran SK, Giorgi G, Clos J, Wu C (agosto de 1991). "Clonación molecular y expresión de un factor de choque térmico humano, HSF1". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (16): 6906–10. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.6906R. doi : 10.1073/pnas.88.16.6906 . PMC 52202 . PMID 1871105.
- ^ Vihervaara A, Sistonen L (enero de 2014). "HSF1 de un vistazo". Revista de ciencia celular . 127 (parte 2): 261–6. doi : 10.1242/jcs.132605 . PMID 24421309.
- ^ abcde Anckar J, Sistonen L (15 de junio de 2011). "Regulación de la función HSF1 en la respuesta al estrés por calor: implicaciones en el envejecimiento y las enfermedades". Revista Anual de Bioquímica . 80 (1): 1089–115. doi :10.1146/annurev-biochem-060809-095203. PMID 21417720.
- ^ abcdefgh Dayalan Naidu S, Dinkova-Kostova AT (enero de 2017). "Regulación del factor 1 de choque térmico de los mamíferos". El Diario FEBS . 284 (11): 1606-1627. doi : 10.1111/febrero.13999 . PMID 28052564.
- ^ Neudegger T, Verghese J, Hayer-Hartl M, Hartl FU, Bracher A (febrero de 2016). "Estructura del factor de transcripción 1 de choque térmico humano en complejo con el ADN". Naturaleza Biología estructural y molecular . 23 (2): 140–6. doi :10.1038/nsmb.3149. PMID 26727489. S2CID 684842.
- ^ "Entrez Gene: factor de transcripción 1 de choque térmico HSF1".
- ^ Shamovsky I, Nudler E (marzo de 2008). "Nuevos conocimientos sobre el mecanismo de activación de la respuesta al choque térmico". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 65 (6): 855–61. doi :10.1007/s00018-008-7458-y. PMC 11131843 . PMID 18239856. S2CID 9912334.
- ^ Anckar J, Sistonen L (marzo de 2011). "Regulación de la función HSF1 en la respuesta al estrés por calor: implicaciones en el envejecimiento y las enfermedades". Revista Anual de Bioquímica . 80 : 1089-115. doi :10.1146/annurev-biochem-060809-095203. PMID 21417720.
- ^ Mendillo ML, Santagata S, Koeva M, Bell GW, Hu R, Tamimi RM, Fraenkel E, Ince TA, Whitesell L, Lindquist S (agosto de 2012). "HSF1 impulsa un programa transcripcional distinto del choque térmico para respaldar cánceres humanos altamente malignos". Celúla . 150 (3): 549–62. doi :10.1016/j.cell.2012.06.031. PMC 3438889 . PMID 22863008.
- ^ Chafekar SM, Duennwald ML (23 de mayo de 2012). "Deterioro de la respuesta al choque térmico en células que expresan Huntingtina expandida con poliglutamina de longitud completa". MÁS UNO . 7 (5): e37929. Código bibliográfico : 2012PLoSO...737929C. doi : 10.1371/journal.pone.0037929 . PMC 3359295 . PMID 22649566.
- ^ Xie Y, Chen C, Stevenson MA, Auron PE, Calderwood SK (abril de 2002). "El factor de choque térmico 1 reprime la transcripción del gen IL-1beta mediante la interacción física con el factor nuclear de la interleucina 6". La Revista de Química Biológica . 277 (14): 11802–10. doi : 10.1074/jbc.M109296200 . PMID 11801594.
- ^ He H, Soncin F, Grammatikakis N, Li Y, Siganou A, Gong J, Brown SA, Kingston RE, Calderwood SK (septiembre de 2003). "La expresión elevada del factor de choque térmico (HSF) 2A estimula la transcripción inducida por HSF1 durante el estrés". La Revista de Química Biológica . 278 (37): 35465–75. doi : 10.1074/jbc.M304663200 . PMID 12813038.
- ^ Shi Y, Mosser DD, Morimoto RI (marzo de 1998). "Chaperonas moleculares como represores transcripcionales específicos de HSF1". Genes y desarrollo . 12 (5): 654–66. doi :10.1101/gad.12.5.654. PMC 316571 . PMID 9499401.
- ^ Zhou X, Tron VA, Li G, Trotter MJ (agosto de 1998). "El factor de transcripción de choque térmico 1 regula la expresión de la proteína de choque térmico 72 en queratinocitos humanos expuestos a la luz ultravioleta B". La Revista de Dermatología de Investigación . 111 (2): 194–8. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00266.x . PMID 9699716.
- ^ ab Nair SC, Toran EJ, Rimerman RA, Hjermstad S, Smithgall TE, Smith DF (diciembre de 1996). "Una vía de interacciones de múltiples chaperonas común a diversas proteínas reguladoras: receptor de estrógeno, tirosina quinasa Fes, factor de transcripción de choque térmico Hsf1 y receptor de aril hidrocarburo". Estrés celular y acompañantes . 1 (4): 237–50. doi :10.1379/1466-1268(1996)001<0237:apomci>2.3.co;2 (inactivo 2024-04-02). PMC 376461 . PMID 9222609.
{{cite journal}}
: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace ) - ^ Abravaya K, Myers MP, Murphy SP, Morimoto RI (julio de 1992). "La proteína de choque térmico humana hsp70 interactúa con HSF, el factor de transcripción que regula la expresión del gen del choque térmico". Genes y desarrollo . 6 (7): 1153–64. doi : 10.1101/gad.6.7.1153 . PMID 1628823.
- ^ ab Hu Y, Mivechi NF (mayo de 2003). "HSF-1 interactúa con la proteína 1 de unión a Ral en un complejo multiproteico que responde al estrés con HSP90 in vivo". La Revista de Química Biológica . 278 (19): 17299–306. doi : 10.1074/jbc.M300788200 . PMID 12621024.
- ^ Hong S, Kim SH, Heo MA, Choi YH, Park MJ, Yoo MA, Kim HD, Kang HS, Cheong J (febrero de 2004). "El coactivador ASC-2 media la transactivación mediada por el factor de choque térmico 1 dependiente del choque térmico". Cartas FEBS . 559 (1–3): 165–70. doi : 10.1016/S0014-5793(04)00028-6 . PMID 14960326. S2CID 22383479.
- ^ Xing H, Mayhew CN, Cullen KE, Park-Sarge OK, Sarge KD (marzo de 2004). "Modulación HSF1 de la poliadenilación del ARNm de Hsp70 mediante interacción con symplekin". La Revista de Química Biológica . 279 (11): 10551–5. doi : 10.1074/jbc.M311719200 . PMID 14707147.
Otras lecturas
- Völlmy R (1996). "Detección del estrés y respuesta al estrés". Respuestas celulares inducibles por estrés . vol. 77, págs. 121–37. doi :10.1007/978-3-0348-9088-5_9. ISBN 978-3-0348-9901-7. PMID 8856972.
- Abravaya K, Myers MP, Murphy SP, Morimoto RI (julio de 1992). "La proteína de choque térmico humana hsp70 interactúa con HSF, el factor de transcripción que regula la expresión del gen del choque térmico". Genes y desarrollo . 6 (7): 1153–64. doi : 10.1101/gad.6.7.1153 . PMID 1628823.
- Schuetz TJ, Gallo GJ, Sheldon L, Tempst P, Kingston RE (agosto de 1991). "Aislamiento de un ADNc para HSF2: evidencia de dos genes del factor de choque térmico en humanos". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 88 (16): 6911–5. Código bibliográfico : 1991PNAS...88.6911S. doi : 10.1073/pnas.88.16.6911 . PMC 52203 . PMID 1871106.
- Nunes SL, Calderwood SK (agosto de 1995). "El factor de choque térmico 1 y la proteína 70 afín del choque térmico se asocian en complejos de alto peso molecular en el citoplasma de las células NIH-3T3". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 213 (1): 1–6. doi :10.1006/bbrc.1995.2090. PMID 7639722.
- Maruyama K, Sugano S (enero de 1994). "Oligo-capping: un método simple para reemplazar la estructura de la tapa de los ARNm eucariotas con oligorribonucleótidos". Gen. 138 (1–2): 171–4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID 8125298.
- Chu B, Soncin F, Price BD, Stevenson MA, Calderwood SK (noviembre de 1996). "La fosforilación secuencial por la proteína quinasa activada por mitógenos y la glucógeno sintasa quinasa 3 reprime la activación transcripcional por el factor de choque térmico 1". La Revista de Química Biológica . 271 (48): 30847–57. doi : 10.1074/jbc.271.48.30847 . PMID 8940068.
- Fukunaga R, Hunter T (abril de 1997). "MNK1, una nueva proteína quinasa activada por MAP quinasa, aislada mediante un nuevo método de detección de expresión para identificar sustratos de proteína quinasa". La Revista EMBO . 16 (8): 1921–33. doi :10.1093/emboj/16.8.1921. PMC 1169795 . PMID 9155018.
- Nair SC, Toran EJ, Rimerman RA, Hjermstad S, Smithgall TE, Smith DF (diciembre de 1996). "Una vía de interacciones de múltiples chaperonas común a diversas proteínas reguladoras: receptor de estrógeno, tirosina quinasa Fes, factor de transcripción de choque térmico Hsf1 y receptor de aril hidrocarburo". Estrés celular y acompañantes . 1 (4): 237–50. doi :10.1379/1466-1268(1996)001<0237:apomci>2.3.co;2 (inactivo 2024-04-02). PMC 376461 . PMID 9222609.
{{cite journal}}
: Mantenimiento CS1: DOI inactivo a partir de abril de 2024 ( enlace ) - Huang J, Nueda A, Yoo S, Dynan WS (octubre de 1997). "El factor de transcripción de choque térmico 1 se une selectivamente in vitro a la proteína Ku y a la subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN". La Revista de Química Biológica . 272 (41): 26009–16. doi : 10.1074/jbc.272.41.26009 . PMID 9325337.
- Cotto J, Fox S, Morimoto R (diciembre de 1997). "Gránulos de HSF1: un nuevo compartimento nuclear de células humanas inducido por estrés". Revista de ciencia celular . 110 (parte 23) (23): 2925–34. doi :10.1242/jcs.110.23.2925. PMID 9359875.
- Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (octubre de 1997). "Construcción y caracterización de una biblioteca de ADNc enriquecida en longitud completa y enriquecida en el extremo 5'". Gen. 200 (1–2): 149–56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID 9373149.
- Shi Y, Mosser DD, Morimoto RI (marzo de 1998). "Chaperonas moleculares como represores transcripcionales específicos de HSF1". Genes y desarrollo . 12 (5): 654–66. doi :10.1101/gad.12.5.654. PMC 316571 . PMID 9499401.
- Satyal SH, Chen D, Fox SG, Kramer JM, Morimoto RI (julio de 1998). "Regulación negativa de la respuesta transcripcional del choque térmico por HSBP1". Genes y desarrollo . 12 (13): 1962–74. doi :10.1101/gad.12.13.1962. PMC 316975 . PMID 9649501.
- Zhou X, Tron VA, Li G, Trotter MJ (agosto de 1998). "El factor de transcripción de choque térmico 1 regula la expresión de la proteína de choque térmico 72 en queratinocitos humanos expuestos a la luz ultravioleta B". La Revista de Dermatología de Investigación . 111 (2): 194–8. doi : 10.1046/j.1523-1747.1998.00266.x . PMID 9699716.
- Zou J, Guo Y, Guettouche T, Smith DF, Voellmy R (agosto de 1998). "Represión de la activación del factor de transcripción de choque térmico HSF1 por HSP90 (complejo HSP90) que forma un complejo sensible al estrés con HSF1". Celúla . 94 (4): 471–80. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81588-3 . PMID 9727490. S2CID 9234420.
- Stephanou A, Isenberg DA, Nakajima K, Latchman DS (enero de 1999). "El transductor de señal y el activador de la transcripción 1 y el factor de choque térmico 1 interactúan y activan la transcripción de los promotores de los genes Hsp-70 y Hsp-90beta". La Revista de Química Biológica . 274 (3): 1723–8. doi : 10.1074/jbc.274.3.1723 . PMID 9880553.
- Dai R, Frejtag W, He B, Zhang Y, Mivechi NF (junio de 2000). "La focalización de la quinasa c-Jun NH2-terminal y la fosforilación del factor de choque térmico 1 suprimen su actividad transcripcional". La Revista de Química Biológica . 275 (24): 18210–8. doi : 10.1074/jbc.M000958200 . PMID 10747973.
- Choi Y, Asada S, Uesugi M (mayo de 2000). "Motivos divergentes de unión a hTAFII31 ocultos en dominios de activación". La Revista de Química Biológica . 275 (21): 15912–6. doi : 10.1074/jbc.275.21.15912 . PMID 10821850.
enlaces externos
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .