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HSF1

El factor de choque térmico 1 ( HSF 1 ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen HSF1 . [4] HSF1 está altamente conservado en eucariotas y es el principal mediador de las respuestas transcripcionales al estrés proteotóxico con funciones importantes en la regulación sin estrés, como el desarrollo y el metabolismo. [5]

Estructura

Human HSF1 consta de varios dominios que regulan su unión y actividad.

Dominio de unión al ADN (DBD)

Este dominio N-terminal de aproximadamente 100 aminoácidos es la región más conservada de la familia de proteínas HSF y consta de un bucle de hélice-vuelta-hélice. El DBD de cada monómero HSF1 reconoce la secuencia nGAAn en el ADN objetivo. Las secuencias repetidas del pentámero nGAAn constituyen elementos de choque térmico (HSE) para que se unan los trímeros HSF1 activos. [6]

Dominio de oligomerización (dominios de cremallera de leucina)

Las dos regiones responsables de la oligomerización entre los monómeros HSF1 son los dominios 1-3 y 4 de la cremallera de leucina (LZ) [7] (estas regiones también se conocen comúnmente como HR-A/B y HR-C). [6] LZ1-3 está situado justo aguas abajo del DBD, mientras que LZ4 está ubicado entre el RD y el TAD C-terminal. En condiciones sin estrés, la activación espontánea de HSF1 está regulada negativamente por la interacción entre LZ1-3 y LZ4. Cuando es inducida por estrés, la región LZ1-3 se separa de la región LZ4 y forma un trímero con otros dominios HSF1 LZ1-3 para formar una triple espiral. [7]

Dominio regulatorio (RD)

Las estructuras del C-terminal RD y TAD de HSF1 no se han resuelto claramente debido a su naturaleza dinámica. [8] Sin embargo, se sabe que el RD está situado entre las dos regiones del dominio de oligomerización. Se ha demostrado que el RD regula el TAD mediante control negativo al reprimir el TAD en ausencia de estrés, una función que se regula de manera inducible a través de modificaciones postraduccionales . [6] [7]

Trans-Dominio de activación (TAD)

Esta región C-terminal abarca los últimos 150 aminoácidos de la proteína HSF1 y contiene 2 TAD (TAD1 y TAD2). TAD1, que se encuentra en los aminoácidos 401-420, es en gran medida hidrófobo y se prevé que adopte una conformación alfa-helicoidal. Se ha demostrado que TAD1 interactúa directamente con el ADN objetivo para dirigir la activación transcripcional de HSF1. No se espera que la estructura de TAD2, aminoácidos 431-529, sea helicoidal ya que contiene residuos de prolina además de residuos hidrófobos y ácidos. [6] La función del HSF1 TAD aún no se ha caracterizado en gran medida, pero se ha demostrado que Hsp70 se une a este dominio, lo que podría describir el mecanismo por el cual Hsp70 regula negativamente HSF1. [7]

Función

La proteína HSF1 regula la vía de respuesta al choque térmico (HSR) en humanos al actuar como el principal factor de transcripción de las proteínas del choque térmico . El HSR desempeña un papel protector al garantizar el plegamiento y la distribución adecuados de las proteínas dentro de las células. Esta vía es inducida no sólo por el estrés térmico, sino también por una variedad de otros factores estresantes, como las condiciones hipóxicas y la exposición a contaminantes. [7] HSF1 transactiva genes para muchas proteínas citoprotectoras involucradas en el choque térmico, la reparación de daños en el ADN y el metabolismo. Esto ilustra el papel versátil del HSF1 no sólo en la respuesta al choque térmico, sino también en el envejecimiento y las enfermedades. [7]

Mecanismo de acción

En condiciones sin estrés, HSF1 existe principalmente como un monómero inactivo ubicado en todo el núcleo y el citoplasma. En su forma monomérica, la activación de HSF1 se reprime mediante la interacción con chaperonas como las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp90 , y TRiC/CCT. [7] [9] En caso de estrés proteotóxico, como un choque térmico, estas chaperonas se liberan de HSF1 para realizar sus funciones de plegamiento de proteínas; simultáneamente, se inhibe la exportación de HSF1 al citoplasma. Estas acciones permiten que HSF1 trimerice y se acumule en el núcleo para estimular la transcripción de genes diana. [6] [7] [10]

Significación clínica

HSF1 es un objetivo farmacológico prometedor en el cáncer y la proteopatía . [11]

Recientemente se ha demostrado que los genes activados por HSF1 en condiciones de choque térmico difieren de los activados en células cancerosas malignas, y este panel de genes HSF1 específicos del cáncer ha indicado un mal pronóstico en el cáncer de mama. La capacidad de las células cancerosas para utilizar HSF1 de una manera única le da a esta proteína importantes implicaciones clínicas para terapias y pronósticos. [12]

Sin embargo , en el caso de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas, como la enfermedad de Huntington (EH), la inducción de la vía de respuesta al choque térmico resultaría beneficiosa. En los últimos años, utilizando células que expresan la expansión de poliglutamina que se encuentra en la EH, se ha demostrado que tanto los niveles de HSR como de HSF1 se reducen después del choque térmico. Esta capacidad reducida de las células enfermas para responder al estrés ayuda a explicar la toxicidad asociada con ciertas enfermedades. [13]

Interacciones

Se ha demostrado que HSF1 interactúa con:

CEBPB , [14] HSF2 , [15] HSPA1A , [16] [17] HSPA4 , [18] [19] Proteína de choque térmico miembro alfa (citosólico) de 90 kDa A1 , [20] [18] NCOA6 , [21] RALBP1 [ 20] y SYMPK . [22]

Ver también

Referencias

  1. ^ abc ENSG00000284774 GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000185122, ENSG00000284774 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .