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Microburbuja

Las microburbujas son burbujas de un diámetro inferior a una centésima de milímetro, pero superiores a un micrómetro . Tienen una amplia aplicación en la industria, la medicina, [1] las ciencias de la vida, [2] y la tecnología alimentaria. [3] La composición de la envoltura de la burbuja y el material de relleno determinan características de diseño importantes, como la flotabilidad, la resistencia al aplastamiento , la conductividad térmica y las propiedades acústicas.

Se utilizan en diagnósticos médicos como agente de contraste para imágenes por ultrasonido . [4] Las microburbujas llenas de gas, típicamente aire o perfluorocarbono , oscilan y vibran si se aplica un campo de energía sónica y pueden reflejar ondas de ultrasonido. Esto distingue a las microburbujas de los tejidos circundantes. Debido a que las burbujas de gas en líquido carecen de estabilidad y, por lo tanto, se disolverían rápidamente, las microburbujas generalmente están encapsuladas por capas. La capa está hecha de material elástico, viscoelástico o viscoso. Los materiales de capa comunes son lípidos , albúmina y proteína . Los materiales que tienen una capa exterior hidrófila para interactuar con el torrente sanguíneo y una capa interior hidrófoba para albergar las moléculas de gas son termodinámicamente estables. El aire, el hexafluoruro de azufre y los gases perfluorocarbonados pueden servir como composición del interior de las microburbujas. Las microburbujas con uno o más núcleos líquidos o sólidos incompresibles rodeados de gas se denominan antiburbujas microscópicas o endoesqueléticas . Para una mayor estabilidad y persistencia en el torrente sanguíneo, los gases con alto peso molecular y baja solubilidad en la sangre son candidatos atractivos para los núcleos de gas de microburbujas. [5]

Las microburbujas se pueden utilizar para la administración de fármacos , [6] eliminación de biopelículas , [7] limpieza de membranas [8] [9] /control de biopelículas y para el tratamiento de agua/aguas residuales. [10] También se producen por el movimiento del casco de un barco a través del agua, creando una capa de burbujas; esto puede interferir con el uso del sonar debido a la tendencia de la capa a absorber o reflejar las ondas sonoras. [11]

Respuesta acústica

El contraste en las imágenes por ultrasonido depende de la diferencia de impedancia acústica, una función tanto de la velocidad de la onda de ultrasonido como de la densidad de los tejidos, [12] entre tejidos o regiones de interés. [5] A medida que las ondas sonoras inducidas por ultrasonido interactúan con una interfaz tisular, algunas de las ondas se reflejan de vuelta al transductor. Cuanto mayor sea la diferencia, más ondas se reflejan y mayor es la relación señal/ruido. Por lo tanto, las microburbujas que tienen un núcleo con una densidad órdenes de magnitud menor que y se comprimen más fácilmente que los tejidos circundantes y la sangre, brindan un alto contraste en las imágenes. [5]

Aplicación terapéutica

Respuesta física

Cuando se exponen a ultrasonidos, las microburbujas oscilan en respuesta a las ondas de presión entrantes de una de dos maneras. Con presiones más bajas, frecuencias más altas y un diámetro de microburbujas más grande, las microburbujas oscilan, o cavitan, de manera estable. [5]   Esto provoca microflujos cerca de la vasculatura y los tejidos circundantes, lo que induce tensiones de corte que pueden crear poros en la capa endotelial. [13] Esta formación de poros mejora la endocitosis y la permeabilidad. [13] A frecuencias más bajas, presiones más altas y un diámetro de microburbujas más bajo, las microburbujas oscilan inercialmente; se expanden y contraen violentamente, lo que finalmente conduce al colapso de las microburbujas. [14] Este fenómeno puede crear tensiones mecánicas y microchorros a lo largo de la pared vascular, lo que se ha demostrado que altera las uniones celulares estrechas e induce la permeabilidad celular. [13] Las presiones extremadamente altas causan la destrucción de vasos pequeños, pero la presión se puede ajustar para crear solo poros transitorios in vivo. [5] [14] La destrucción de microburbujas es un método deseable para los vehículos de administración de fármacos. La fuerza resultante de la destrucción puede desalojar la carga terapéutica presente en la microburbuja y, al mismo tiempo, sensibilizar a las células circundantes para la absorción del fármaco. [14]

Entrega de medicamentos

Las microburbujas pueden servir como vehículos de administración de fármacos en una variedad de métodos. Los más notables de estos incluyen: (1) incorporar un fármaco lipofílico a la monocapa lipídica, (2) unir nanopartículas y liposomas a la superficie de la microburbuja, (3) envolver la microburbuja dentro de un liposoma más grande y (4) unir electrostáticamente ácidos nucleicos a la superficie de la microburbuja. [5] [15] [16] [17]

I. Fármacos lipofílicos

Las microburbujas pueden facilitar la focalización local de fármacos hidrófobos mediante la incorporación de estos agentes en la capa lipídica de la microburbuja. [18] [19] [20] [21] [22] [23] [24] [25] Esta técnica de encapsulación reduce la toxicidad sistémica, aumenta la localización del fármaco y mejora la solubilidad de los fármacos hidrófobos. [19] Para una mayor localización, se puede añadir un ligando de focalización al exterior de la microburbuja. [20] [21] [23] [24] [25] Esto mejora la eficacia del tratamiento. [21] Una desventaja de la microburbuja encapsulada en lípidos como vehículo de administración de fármacos es su baja eficacia de carga útil. Para combatir esto, se puede incorporar una capa de aceite al interior de la monocapa lipídica para mejorar la eficacia de la carga útil. [26]

II. Fijación de nanopartículas y liposomas

También se ha estudiado la posibilidad de fijar liposomas [27] [28] [29] [30] o nanopartículas [13] [31] [32] [33] [34] al exterior de la microburbuja lipídica para aumentar la carga útil de las microburbujas. Tras la destrucción de las microburbujas con ultrasonidos, estas partículas más pequeñas pueden extravasarse en el tejido tumoral. Además, mediante la fijación de estas partículas a las microburbujas en lugar de mediante coinyección, el fármaco se limita al torrente sanguíneo en lugar de acumularse en los tejidos sanos, y el tratamiento se relega al lugar de la terapia con ultrasonidos. [29] Esta modificación de las microburbujas es particularmente atractiva para Doxil, una formulación lipídica de doxorrubicina que ya se utiliza en la práctica clínica. [29] Un análisis de la infiltración de nanopartículas debido a la destrucción de las microburbujas indica que se necesitan presiones más altas para la permeabilidad vascular y es probable que mejore el tratamiento al promover el movimiento local de los fluidos y mejorar la endocitosis. [13]

III. Carga de microburbujas en el interior del liposoma

Otro novedoso sistema de microburbujas con capacidad de respuesta acústica es la encapsulación directa de microburbujas dentro de un liposoma. Estos sistemas circulan más tiempo en el cuerpo que las microburbujas solas, ya que este método de empaquetado evita que la microburbuja se disuelva en el torrente sanguíneo. [35] Los fármacos hidrófilos persisten en el medio acuoso dentro del liposoma, mientras que los fármacos hidrófobos se congregan en la bicapa lipídica. [35] [36] Se ha demostrado in vitro que los macrófagos no engullen estas partículas. [36]

IV. Suministro de genes mediante interacciones electrostáticas   

Las microburbujas también sirven como vector no viral para la transfección de genes a través de enlaces electrostáticos entre una capa externa de microburbujas con carga positiva y ácidos nucleicos con carga negativa. Los poros transitorios formados por el colapso de las microburbujas permiten que el material genético pase a las células diana de una manera más segura y específica que los métodos de tratamiento actuales. [37] Las microburbujas se han utilizado para administrar microARN, [38] [39] plásmidos, [40] ARN interferente pequeño, [41] y ARN mensajero. [42] [43]

Desventajas de las microburbujas para la administración de fármacos

Aplicaciones únicas de las microburbujas para aplicaciones terapéuticas

Las microburbujas utilizadas para la administración de fármacos no sólo sirven como vehículos de fármacos, sino también como un medio para atravesar barreras que de otro modo serían impenetrables, específicamente la barrera hematoencefálica, y para alterar el microambiente tumoral.

I. Alteración de la barrera hematoencefálica

El cerebro está protegido por uniones estrechas en la pared celular endotelial de los capilares, conocida como barrera hematoencefálica (BHE). [44] La BHE regula estrictamente lo que pasa al cerebro desde la sangre, y si bien esta función es muy deseable en individuos sanos, también representa una barrera para que los agentes terapéuticos ingresen al cerebro en pacientes con cáncer. Se demostró que el ultrasonido altera la barrera hematoencefálica a mediados del siglo XX, [45] y a principios de la década de 2000, se demostró que las microburbujas ayudan a una permeabilización temporal. [46] Desde entonces, la terapia con ultrasonido y microburbujas se ha utilizado para administrar agentes terapéuticos al cerebro. Como la alteración de la BHE con ultrasonido y tratamiento con microburbujas ha demostrado ser un tratamiento seguro y prometedor preclínicamente, dos ensayos clínicos están probando la administración de doxorrubicina [47] y carboplatino [48] con microburbujas para aumentar la concentración del fármaco localmente.

II. Inmunoterapia

Además de penetrar la barrera hematoencefálica, la terapia con ultrasonidos y microburbujas puede alterar el entorno tumoral y servir como tratamiento inmunoterapéutico. [49] El ultrasonido focalizado de alta intensidad (HIFU) por sí solo desencadena una respuesta inmunitaria, que se especula que se produce al facilitar la liberación de antígenos tumorales para el reconocimiento de células inmunitarias, activando células presentadoras de antígenos y promoviendo su infiltración, combatiendo la inmunosupresión tumoral y promoviendo una respuesta de células Th1. [50] [51] Normalmente, el HIFU se utiliza para la ablación térmica de tumores. El ultrasonido focalizado de baja intensidad (LIFU) en combinación con microburbujas también ha demostrado estimular efectos inmunoestimulantes, inhibiendo el crecimiento tumoral y aumentando la infiltración leucocitaria endógena. [50] [52] Además, reducir la potencia acústica necesaria para el HIFU produce un tratamiento más seguro para el paciente, así como una disminución del tiempo de tratamiento. [53] Aunque el tratamiento en sí muestra potencial, se especula que se requiere un tratamiento combinatorio para un tratamiento completo. El tratamiento con ultrasonido y microburbujas sin medicamentos adicionales impidió el crecimiento de tumores pequeños, pero requirió un tratamiento farmacológico combinatorio para afectar el crecimiento de tumores de tamaño mediano. [54] Con su mecanismo de estimulación inmunológica, el ultrasonido y las microburbujas ofrecen una capacidad única para preparar o mejorar las inmunoterapias para un tratamiento más eficaz del cáncer.

Referencias

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