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Regulador autoinmune

El regulador autoinmune (AIRE) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen AIRE . [5] Es un gen de 13 kpb en el cromosoma 21q22.3 que codifica 545 aminoácidos. [6] AIRE es un factor de transcripción expresado en la médula (parte interna) del timo . Es parte del mecanismo que elimina las células T autorreactivas que causarían enfermedades autoinmunes. Expone las células T a proteínas normales y saludables de todas las partes del cuerpo, y las células T que reaccionan a esas proteínas se destruyen.

Cada célula T reconoce un antígeno específico cuando una célula presentadora de antígeno lo presenta en complejo con una molécula del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) . Este reconocimiento se logra mediante los receptores de células T expresados ​​en la superficie celular. Los receptores de células T se generan mediante segmentos de genes mezclados aleatoriamente, lo que da como resultado una población muy diversa de células T, cada una con una especificidad antigénica única. Posteriormente, las células T con receptores que reconocen las proteínas del propio cuerpo deben eliminarse mientras aún están en el timo. Mediante la acción de AIRE, las células epiteliales del timo medular (mTEC) expresan proteínas importantes de otras partes del cuerpo (los llamados "antígenos restringidos a tejido" - TRA) y las células T que responden a esas proteínas se eliminan mediante muerte celular ( apoptosis ). Por tanto, AIRE impulsa la selección negativa de células T que se reconocen a sí mismas. [7] Cuando AIRE es defectuoso, las células T que reconocen los antígenos normalmente producidos por el cuerpo pueden salir del timo y entrar en la circulación. Esto puede resultar en una variedad de enfermedades autoinmunes .

El gen fue informado por primera vez por dos grupos de investigación independientes, Aaltonen et al. y Nagamine et al. en 1997, quienes lograron aislar y clonar el gen del cromosoma humano 21q22.3. Su trabajo pudo demostrar que las mutaciones en el gen AIRE son responsables de la patogénesis del síndrome poliglandular autoinmune tipo I. [5] [8] Posteriormente, Heino et al proporcionaron más información sobre la proteína AIRE. en 2000. Demostraron que la proteína AIRE se expresa principalmente en las células epiteliales medulares del timo mediante inmunohistoquímica . [9]

Función

En el timo, AIRE provoca la transcripción de una amplia selección de genes específicos de órganos que crean proteínas que normalmente sólo se expresan en tejidos periféricos, creando una "autosombra inmunológica" en el timo. [10] [11] Es importante que las células T autorreactivas que se unen fuertemente al autoantígeno se eliminen en el timo (a través del proceso de selección negativa ); de lo contrario, más tarde pueden encontrarse y unirse a sus autoantígenos correspondientes y iniciar una reacción autoinmune. Entonces, la expresión de proteínas no locales por AIRE en el timo reduce la amenaza de autoinmunidad al promover la eliminación de células T autorreactivas que se unen a antígenos que normalmente no se encuentran en el timo. Además, se ha descubierto que AIRE se expresa en una población de células estromales ubicadas en tejidos linfoides secundarios ; sin embargo, estas células parecen expresar un conjunto distinto de TRA en comparación con las mTEC. [12]

La investigación en ratones knockout ha demostrado que AIRE funciona iniciando la transcripción de un conjunto diverso de autoantígenos, como la insulina , en el timo . [10] Esta expresión permite que los timocitos en maduración se vuelvan tolerantes a los órganos periféricos, suprimiendo así las enfermedades autoinmunes. [11]

El gen AIRE también se expresa en muchos otros tejidos. [13] El gen AIRE también se expresa en el subconjunto 33D1+ de células dendríticas en células dendríticas de ratón y humanas. [14]

Estructura

AIRE está compuesto por una estructura multidominio que es capaz de unirse a la cromatina y actuar como regulador de la transcripción genética. La composición específica de AIRE incluye un dominio de reclutamiento y activación de caspasa (CARD), una señal de localización nuclear (NLS), un dominio SAND y dos dedos de homeodominio de planta (PHD) . [15] El dominio SAND está ubicado en el medio de la cadena de aminoácidos (aa 180-280) y media la unión de AIRE a los grupos fosfato del ADN. [16] Otra función potencial de este dominio es anclar AIRE a proteínas heterólogas. [17] Los dos dominios de dedos de PHD ricos en cisteína en el extremo C de AIRE son PHD1 (aa 299-340) y PHD2 (aa 434-475), que están separados por una región de aminoácidos rica en prolina . [18] Estos dominios de dedos sirven para leer las marcas de cromatina a través del grado de metilación en la cola de la histona H3 . Más específicamente, PHD1 es capaz de reconocer la desmetilación en la cola H3 como una marca epigenética. [19]

Se muestra la interpretación de la proteína AIRE con ambos dedos de PHD

Una característica integral de AIRE es su capacidad para homogeneizarse en dímeros y trímeros, lo que le permite unirse a motivos oligonucleotídicos específicos. [20] Esta propiedad proviene de la región de tinción homogénea (HSR) ubicada en el extremo N. Debido a la estructura del haz de cuatro hélices de hélice α , los HSR son sensibles a los cambios conformacionales del gen. [21] Las variantes y eliminaciones que involucran este dominio causan una incapacidad para activar la transcripción genética al prevenir la formación de oligómeros y pueden resultar en APS-1.

Mecanismo

En lugar de unirse a secuencias consenso de promotores de genes diana , como los factores de transcripción convencionales, AIRE participa en secuencias coordinadas realizadas por sus complejos multimoleculares. El primer socio de AIRE identificado es la proteína de unión a CREB (CBP), que se localiza en los cuerpos nucleares y es un coactivador de muchos factores de transcripción. [21] Otros socios de AIRE incluyen el factor b de alargamiento de la transcripción positiva ( P-TEFb ) y la proteína quinasa activada por ADN (DNA-PK). [22] [23] DNA-PK fosforila AIRE in vitro en Thr68 y Ser156. [23] Otro socio es la ADN-topoisomerasa (DNA-TOP) IIα . Esta enzima isomerasa actúa sobre la topología del ADN y elimina las superenrollamientos positivos y negativos del ADN provocando roturas transitorias del ADN. A su vez, esto provoca la relajación de la cromatina local y ayuda a los eventos de iniciación y postiniciación de la transcripción genética. [24] Al realizar roturas de ADN de doble cadena, DNA-TOPIIα recluta DNA-PK y poli-(ADP-ribosa) polimerasa ( PARP1 ), que participan en la rotura y reparación del ADN mediante la unión de extremos no homólogos. [25]

Patología

El gen AIRE está mutado en el raro síndrome de poliendocrinopatía autoinmune tipo 1 (APS-1), también conocido como poliendocrinopatía autoinmune-candidiasis-distrofia ectodérmica (APECED). Diferentes mutaciones son más comunes entre determinadas poblaciones del mundo. [26] Las mutaciones exónicas más comunes de AIRE ocurren en los exones 1, 2, 6, 8 y 10. Los exones 1 y 2 codifican el HSR, el exón 6 codifica el dominio SAND, el exón 8 está en el dominio PHD-1 y El exón 10 está ubicado en la región rica en prolina entre los dos dominios de los dedos de PHD. [27] Las mutaciones conocidas en AIRE incluyen Arg139X, Arg257X y Leu323SerfsX51. [28]

La alteración de AIRE da como resultado el desarrollo de una variedad de enfermedades autoinmunes; las condiciones clínicas más comunes en el síndrome son hipoparatiroidismo , insuficiencia suprarrenocortical primaria y candidiasis mucocutánea crónica . [29]

Una desactivación genética del homólogo murino de Aire ha creado un modelo de ratón transgénico que se utiliza para estudiar el mecanismo de la enfermedad en pacientes humanos. [30]

Interacciones

Se ha demostrado que el regulador autoinmune interactúa con la proteína de unión CREB . [21] [31]

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

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