Receptor de prostaglandina EP1

Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.

El receptor 1 de prostaglandina E ₂ ( EP ₁ ) es un receptor de prostaglandinas de 42 kDa codificado por el gen PTGER1 . EP ₁ es uno de los cuatro receptores de EP identificados, EP ₁ , EP ₂ , EP ₃ y EP ₄ , que se unen y median en las respuestas celulares principalmente a la prostaglandina E ₂ (PGE ₂ ) y también, aunque generalmente con menor afinidad y capacidad de respuesta, a ciertos otros prostanoides (ver Receptores de prostaglandinas ). ^[5] Los estudios en modelos animales han implicado a EP ₁ en diversas respuestas fisiológicas y patológicas. Sin embargo, las diferencias clave en la distribución de EP ₁ entre estos animales de prueba y los humanos, así como otras cuestiones complicadas, hacen difícil establecer la(s) función(es) de este receptor en la salud y la enfermedad humana. ^[6]

Gene

El gen PTGER ₁ está ubicado en el cromosoma humano 19 en la posición p13.12 (es decir, 19p13.12), contiene 2 intrones y 3 exones y codifica un receptor acoplado a proteína G (GPCR) de la familia de receptores similares a la rodopsina, subfamilia. A14 (ver receptores similares a rodopsina #Subfamilia A14 ). ^[7]

Expresión

Estudios en ratones, ratas y cobayas han encontrado que el ARN mensajero y la proteína EP ₁ se expresan en los conductos colectores papilares del riñón, en el riñón, el pulmón, el estómago, el tálamo y en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal , así como en varias neuronas. Sitios del sistema nervioso central . ^[8] Sin embargo, la expresión de EP ₁ en humanos, su expresión parece ser más limitada: se han detectado receptores de EP _{1 en} mastocitos humanos , venas pulmonares, queratinocitos , miometrio y músculo liso del colon. ^{[6] [9]}

Ligandos

Ligandos activadores

Las siguientes prostaglandinas estándar tienen las siguientes potencias relativas para unirse y activar EP ₁ : PGE ₂ ≥ PGE1 > PGF2 alfa > PGD2 . La constante de disociación Kd _de afinidad de unión al receptor (es decir, la concentración de ligando necesaria para unirse con el 50% de los receptores EP ₁ disponibles ) es ~20 nM y la de PGE1 ~40 para el receptor de ratón y ~25 nM para PGE2 con el receptor humano. ^{[9] [10]}

Debido a que la PGE ₂ activa múltiples receptores de prostanoides y tiene una vida media corta in vivo debido a su rápido metabolismo en las células mediante oxidación omega y beta oxidación], los activadores selectivos de EP ₁ metabólicamente resistentes son útiles para el estudio de la función de EP ₁ y podría ser clínicamente útil para el tratamiento de determinadas enfermedades. Sólo se ha sintetizado e identificado uno de estos agonistas que es altamente selectivo para estimular EP ₁ : ONO-D1-OO4. Este compuesto tiene un valor de unión inhibidora Ki (ver _Bioquímica #Afinidad de unión a receptor/ligando ) de 150 nM en comparación con el de 25 nM para PGE ₂ y, por lo tanto, es ~5 veces más débil que PGE ₂ . ^[9]

Ligandos inhibidores

SC51322 (K _i = 13,8 nM), GW-848687 (K _i = 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 y varios otros compuestos sintéticos proporcionados en la siguiente referencia citada son antagonistas competitivos selectivos para EP ₁ que Se han utilizado para estudios en modelos animales de enfermedades humanas. La carbacilina, el 17-feniltrinor PGE ₁ y varios otros compuestos probados son antagonistas duales de EP ₁ /EP ₃ (la mayoría de los antagonistas de receptores de prostanoides comercializados exhiben una selectividad de receptor pobre). ^[9]

Mecanismo de activación celular.

Cuando inicialmente se une a PGE ₂ u otro ligando estimulante, EP ₁ moviliza proteínas G que contienen la subunidad alfa Gq (Gαq/11) -complejo beta-gamma G. Estas dos subunidades, a su vez, estimulan la vía de la fosfoinositida 3-quinasa que eleva los niveles de Ca ²⁺ citosólico celular, regulando así las vías de señales celulares sensibles al Ca ²⁺ que incluyen, entre varias otras, aquellas que promueven la activación de ciertas isoformas de la proteína quinasa C. ^[6] Dado que este aumento de Ca ²⁺ citosólico también puede contraer las células musculares, el EP ₁ se ha clasificado como un tipo contráctil de receptor de prostanoides. La activación de las proteínas quinasas C retroalimenta el fosforilato y, por lo tanto, desensibiliza el receptor EP _{1 activado (ver} desensibilización homóloga , pero también puede desensibilizar otros tipos de receptores prostanoides y no prostanoides (ver desensibilización heteróloga ). Estas desensibilizaciones limitan una mayor activación del receptor EP ₁ dentro ^{[6] [10] [11] Simultáneamente con la movilización de estas vías, la EP} ₁ activada por ligando estimula ERK , las proteínas quinasas activadas por mitógeno p38 y las vías CREB que conducen a respuestas funcionales celulares ^.

Función

Los estudios que utilizaron animales modificados genéticamente para carecer de EP ₁ y complementados con estudios que utilizaron tratamientos con antagonistas y agonistas del receptor EP ₁ indican que este receptor cumple varias funciones. 1) Media la hiperalgesia debido a los receptores EP1 ₁ ubicados en el sistema nervioso central, pero suprime la percepción del dolor debido a E ₁ ubicado en las neuronas de los ganglios de la raíz dorsal en ratas. Por lo tanto, la PGE ₂ provoca una mayor percepción del dolor cuando se administra en el sistema nervioso central, pero inhibe la percepción del dolor cuando se administra sistémicamente ^{[ cita requerida ]} ; 2) Promueve el desarrollo del cáncer de colon en ratones inducidos por azoximetano y con genes knockout para APC . 3) Promueve la hipertensión en ratones diabéticos y ratas espontáneamente hipertensas. 4) Suprime el comportamiento impulsivo inducido por el estrés y la disfunción social en ratones al suprimir la activación de la señalización del receptor de dopamina D1 y del receptor de dopamina D2 . 5) Mejora la diferenciación de linfocitos de células T no comprometidos al fenotipo de células Th1 y, por lo tanto, puede favorecer el desarrollo de respuestas inflamatorias en lugar de alérgicas a la estimulación inmune en roedores. Los estudios con células humanas indican que EP ₁ cumple una función similar en las células T. 6) Puede reducir la expresión de las proteínas transportadoras de sodio-glucosa en la membrana apical o en las células de la mucosa intestinal en roedores. ^{[6] [12] [13] [14]} 7) Puede estar implicado de manera diferencial en la etiología de las lesiones cerebrales agudas. La inhibición farmacológica o la eliminación genética del receptor EP ₁ producen efectos beneficiosos o perjudiciales en modelos de roedores de trastornos neurológicos como accidente cerebrovascular isquémico , ^[15] ataque epiléptico , ^[16] lesión cerebral inducida quirúrgicamente ^[17] y lesión cerebral traumática . ^[18]

Estudios clínicos

Los antagonistas del receptor EP1 se han estudiado clínicamente principalmente para tratar la hiperalgesia . Se han desarrollado numerosos antagonistas de EP, incluidos SC51332, GW-848687X, un fármaco que contiene benzofurano que ha tenido cierta eficacia en el tratamiento de diversos síndromes hiperalgésicos en modelos animales. Hasta el momento no se ha informado que ninguno sea útil en humanos. ^[9]

Ver también

• Receptores de prostaglandinas
• Receptores de prostanoides
• Receptor 2 de prostaglandina E2 (EP2)
• Receptor 3 de prostaglandina E2 (EP3)
• Receptor 4 de prostaglandina E2 (EP4)
• Receptor de eicosanoides

Referencias

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4. "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
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Otras lecturas

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enlaces externos

• "Receptores de prostanoides: EP1". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2016 . Consultado el 9 de diciembre de 2008 .

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .