Hormona luteinizante/receptor de coriogonadotropina
Receptor transmembrana encontrado en humanos
El receptor de hormona luteinizante/coriogonadotropina ( LHCGR ), también receptor de lutropina/coriogonadotropina ( LCGR ) o receptor de hormona luteinizante ( LHR ), es un receptor transmembrana que se encuentra predominantemente en el ovario y los testículos , pero también en muchos órganos extragonadales como el útero y las mamas . El receptor interactúa tanto con la hormona luteinizante (LH) como con las gonadotropinas coriónicas (como la hCG en humanos) y representa un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Su activación es necesaria para el funcionamiento hormonal durante la reproducción.
gen LHCGR
El gen del LHCGR se encuentra en el cromosoma 2 p21 de los seres humanos, cerca del gen del receptor de FSH . Consta de 70 kpb (frente a 54 kpb del FSHR). [5] El gen es similar al gen del receptor de FSH y al receptor de TSH.
Estructura del receptor
El LHCGR consta de 674 aminoácidos y tiene una masa molecular de aproximadamente 85 a 95 kDA según el grado de glicosilación. [6]
Tras la unión de la LH a la parte externa del receptor que atraviesa la membrana, se produce una transducción de la señal . Este proceso da como resultado la activación de una proteína G heterotrimérica . La unión de la LH al receptor cambia su conformación . El receptor activado promueve la unión de GTP a la proteína G y su posterior activación. Después de unirse al GTP, el heterotrímero de la proteína G se desprende del receptor y se desmonta. La subunidad alfa Gs se une a la adenilato ciclasa y activa el sistema AMPc . [9]
Se cree que una molécula receptora existe en un equilibrio conformacional entre los estados activo e inactivo. La unión de LH (o CG) al receptor desplaza el equilibrio hacia la forma activa del receptor. Para que una célula responda a la LH, sólo es necesario activar un pequeño porcentaje (≈1%) de los sitios receptores.
Fosforilación por proteínas quinasas dependientes de AMPc.
Las proteínas quinasas dependientes de AMP cíclico ( proteína quinasa A ) se activan mediante la cascada de señales originada por la activación de la proteína Gs por el receptor LHCG. La Gs activada se une a la enzima adenilato ciclasa y esto conduce a la producción de AMP cíclico (AMPc). Las proteínas quinasas dependientes de ciclina AMP están presentes como tetrámeros con dos subunidades reguladoras y dos subunidades catalíticas. Tras la unión del AMPc a las subunidades reguladoras, las unidades catalíticas se liberan e inician la fosforilación de proteínas que conducen a la acción fisiológica. El AMP cíclico es degradado por la fosfodiesterasa y libera 5'AMP. Uno de los objetivos de la proteína quinasa A es la proteína de unión al elemento de respuesta al AMP cíclico, CREB , que se une al ADN en el núcleo celular mediante interacciones directas con secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta al AMP cíclico (CRE); este proceso da como resultado la activación o inactivación de la transcripción genética . [5]
La señal se amplifica mediante la participación del AMPc y la fosforilación resultante. El proceso es modificado por las prostaglandinas . Otros reguladores celulares que participan son la concentración de calcio intracelular regulada por la activación de la fosfolipasa C , el óxido nítrico y otros factores de crecimiento.
Existen otras vías de señalización para el LHCGR. [6]
Acción
La hormona luteinizante regula positivamente la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol en tejidos sensibles, el primer paso de toda la esteroidogénesis humana.
La función principal del receptor LHCG es la regulación de la esteroidogénesis . Esto se logra aumentando los niveles intracelulares de la enzima que escinde la cadena lateral del colesterol , un miembro de la familia del citocromo P450 . Esto conduce a una mayor conversión de colesterol en precursores de andrógenos necesarios para producir muchas hormonas esteroides, incluidas la testosterona y los estrógenos. [10]
Ovario
En el ovario, el receptor de LHCG es necesario para la maduración folicular y la ovulación, así como para la función lútea. Su expresión requiere una adecuada estimulación hormonal por parte de FSH y estradiol . El LHCGR está presente en las células de la granulosa , las células de la teca , las células lúteas y las células intersticiales [6]. El LCGR se reestimula aumentando los niveles de gonadotropinas coriónicas en caso de que se esté desarrollando un embarazo . A su vez, la función lútea se prolonga y el medio endocrino favorece el embarazo incipiente.
El funcionamiento normal del LHCGR es fundamental para el desarrollo fetal masculino, ya que las células fetales de Leydig producen androstenediona que se convierte en testosterona en las células fetales de Sertoli para inducir la masculinización.
La estructura de siete hélices α transmembrana de un receptor acoplado a proteína G como el LHCGR
Regulación positiva
La regulación positiva se refiere al aumento en el número de sitios receptores en la membrana. "El estrógeno y la FSH regulan positivamente los sitios LHCGR en preparación para la ovulación ". Después de la ovulación, el ovario luteinizado mantiene LHCGR que permiten la activación en caso de que haya una implantación. La regulación positiva en los machos requiere la transcripción de genes para sintetizar receptores de LH dentro del citoplasma celular. Algunas razones de por qué los receptores de LH regulados negativamente no están regulados positivamente son: falta de transcripción genética, falta de conversión de ARN a proteína y falta de envíos desde Golgi dirigidos a la membrana celular.
Desensibilización
Los LHCGR se vuelven insensibles cuando se exponen a la LH durante algún tiempo. Una reacción clave de esta regulación negativa es la fosforilación del dominio del receptor intracelular (o citoplasmático ) por las proteínas quinasas . Este proceso desacopla la proteína Gs del LHCGR.
Regulación negativa
La regulación negativa se refiere a la disminución en el número de moléculas receptoras. Esto suele ser el resultado de la endocitosis del receptor . En este proceso, el complejo LCGR-hormona unido se une a la arrestina y se concentra en fosas recubiertas de clatrina . Las fosas recubiertas de clatrina reclutan dinamina y se desprenden de la superficie celular, convirtiéndose en vesículas recubiertas de clatrina . Las vesículas recubiertas de clatrina se procesan en endosomas , algunos de los cuales se reciclan a la superficie celular mientras que otros se dirigen a los lisosomas . Los receptores dirigidos a los lisosomas se degradan. El uso de agonistas de acción prolongada regulará negativamente la población de receptores al promover su endocitosis.
Moduladores
Los anticuerpos contra el LHCGR pueden interferir con la actividad del LHCGR.
Antagonistas y agonistas de LHCGR
En 2019, se informó del descubrimiento de antagonistas potentes y selectivos del receptor de la hormona luteinizante (BAY-298 y BAY-899) que pudieron reducir los niveles de hormonas sexuales in vivo . [11] Este último cumple los criterios de calidad de una "sonda química donada" según la definición del Consorcio de Genómica Estructural . [12]
Una serie de compuestos a base de tienopir(im)idina [13] que condujeron a la optimización de Org 43553 se describieron como los primeros agonistas del receptor de la hormona luteinizante. [14] [15]
Anomalías del LHCGR
Las mutaciones de pérdida de función en las mujeres pueden provocar infertilidad . En 46, la inactivación severa de los individuos XY puede causar pseudohermafroditismo masculino , ya que las células de Leydig fetales pueden no responder y, por lo tanto, interferir con la masculinización. [16] Una inactivación menos grave puede provocar hipospadias o un micropene . [6]
Se ha demostrado que el receptor de hormona luteinizante/coriogonadotropina interactúa con GIPC1 . [17]
Referencias
^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000138039 - Ensembl , mayo de 2017
^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000024107 - Ensembl , mayo de 2017
^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
^ ab Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (diciembre de 1997). "El receptor de la hormona folículo estimulante: bioquímica, biología molecular, fisiología y fisiopatología". Revisiones endocrinas . 18 (6): 739–73. doi : 10.1210/edrv.18.6.0320 . PMID 9408742.
^ abcde Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (abril de 2002). "El receptor de lutropina/coriogonadotropina, una perspectiva de 2002". Revisiones endocrinas . 23 (2): 141–74. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID 11943741.
^ Dufau ML (1998). "El receptor de la hormona luteinizante". Revisión anual de fisiología . 60 : 461–96. doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.461. PMID 9558473.
^ Jiang X, Dias JA, He X (enero de 2014). "Biología estructural de las hormonas glicoproteicas y sus receptores: conocimientos sobre la señalización". Endocrinología Molecular y Celular . 382 (1): 424–51. doi : 10.1016/j.mce.2013.08.021 . PMID 24001578.
^ Ryu KS, Gilchrist RL, Koo YB, Ji I, Ji TH (abril de 1998). "Gen, interacción, generación de señales, divergencia de señales y transducción de señales del receptor LH/CG". Revista Internacional de Ginecología y Obstetricia . 60 (Suplemento 1): T9-20. doi :10.1016/S0020-7292(98)80001-5. PMID 9833610. S2CID 4798893.
^ Dufau ML, Cigorraga S, Baukal AJ, Sorrell S, Bator JM, Neubauer JF, Catt KJ (diciembre de 1979). "Biosíntesis de andrógenos en células de Leydig después de la desensibilización testicular mediante hormona liberadora de hormona luteinizante y gonadotropina coriónica humana". Endocrinología . 105 (6): 1314–21. doi :10.1210/endo-105-6-1314. PMID 227658.
^ Wortmann L, Lindenthal B, Muhn P, et al. (2019). "Descubrimiento de BAY-298 y BAY-899: antagonistas potentes y selectivos a base de tetrahidro-1,6-naftiridina del receptor de la hormona luteinizante que reducen los niveles de hormonas sexuales in vivo". Revista de Química Medicinal . 62 (22): 10321–10341. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b01382 . PMID 31670515. S2CID 204967109.
^ "Sondas químicas donadas". thesgc.org . Consultado el 31 de julio de 2023 .
^ van Straten NC, Schoonus-Gerritsma GG, van Someren RG, Draaijer J, Adang AE, Timmers CM, Hanssen RG, van Boeckel CA (4 de octubre de 2002). "Los primeros agonistas de bajo peso molecular activos por vía oral para el receptor de LH: tienopir (im)idinas con potencial terapéutico para la inducción de la ovulación". ChemBioChem . 3 (10): 1023–1026. doi :10.1002/1439-7633(20021004)3:10<1023::AID-CBIC1023>3.0.CO;2-9. PMID 12362369. S2CID 8732411.
^ Heitman LH, Oosterom J, Bonger KM, Timmers CM, Wiegerinck PH, IJzerman AP (1 de febrero de 2008). "[3H] Org 43553, el primer radioligando agonístico y alostérico de bajo peso molecular para el receptor de la hormona luteinizante humana". Farmacología molecular . 73 (2): 518–524. doi : 10,1124/mol.107.039875. hdl : 1887/3209412 . ISSN 0026-895X. PMID 17989351. S2CID 34584880.
^ van de Lagemaat R, Timmers CM, Kelder J, van Koppen C, Mosselman S, Hanssen RG (marzo de 2009). "Inducción de la ovulación mediante un potente agonista de bajo peso molecular, activo por vía oral (Org 43553) del receptor de la hormona luteinizante". Reproducción Humana (Oxford, Inglaterra) . 24 (3): 640–648. doi : 10.1093/humrep/den412 . ISSN 1460-2350. PMID 19088107.
^ Wu SM, Chan WY (1999). "Pseudohermafroditismo masculino debido a mutaciones inactivadoras del receptor de la hormona luteinizante". Archivos de investigaciones médicas . 30 (6): 495–500. doi : 10.1016/S0188-4409(99)00074-0 . PMID 10714363.
^ Hirakawa T, Galet C, Kishi M, Ascoli M (diciembre de 2003). "GIPC se une al receptor de lutropina humana (hLHR) a través de un motivo de unión al dominio PDZ inusual y regula la clasificación de la coriogonadotropina humana internalizada y la densidad de la superficie celular hLHR". La Revista de Química Biológica . 278 (49): 49348–57. doi : 10.1074/jbc.M306557200 . PMID 14507927.
Otras lecturas
Ji TH, Ryu KS, Gilchrist R, Ji I (1997). "Interacción, generación de señales, divergencia de señales y transducción de señales de LH/CG y el receptor". Progresos recientes en la investigación hormonal . 52 : 431–53, discusión 454. PMID 9238862.
Dufau ML (1998). "El receptor de la hormona luteinizante". Revisión anual de fisiología . 60 : 461–96. doi :10.1146/annurev.physiol.60.1.461. PMID 9558473.
Ascoli M, Fanelli F, Segaloff DL (abril de 2002). "El receptor de lutropina/coriogonadotropina, una perspectiva de 2002". Revisiones endocrinas . 23 (2): 141–74. doi : 10.1210/edrv.23.2.0462 . PMID 11943741.
Amsterdam A, Hanoch T, Dantes A, Tajima K, Strauss JF, Seger R (febrero de 2002). "Mecanismos de desensibilización a gonadotropinas". Endocrinología Molecular y Celular . 187 (1–2): 69–74. doi :10.1016/S0303-7207(01)00701-8. PMID 11988313. S2CID 23625847.
Fanelli F, Puett D (agosto de 2002). "Aspectos estructurales del receptor de la hormona luteinizante: información del modelado molecular y mutagénesis". Endocrino . 18 (3): 285–93. doi :10.1385/ENDO:18:3:285. PMID 12450321. S2CID 24739956.
Latronico AC, Segaloff DL (enero de 2007). "Conocimientos aprendidos de L457 (3.43) R, un mutante activador del receptor de lutropina humano". Endocrinología Molecular y Celular . 260–262: 287–93. doi :10.1016/j.mce.2005.11.053. PMC 1785107 . PMID 17055147.
Nagayama Y, Russo D, Wadsworth HL, Chazenbalk GD, Rapoport B (agosto de 1991). "Once aminoácidos (Lys-201 a Lys-211) y 9 aminoácidos (Gly-222 a Leu-230) en el receptor de tirotropina humano participan en la unión del ligando". La Revista de Química Biológica . 266 (23): 14926–30. doi : 10.1016/S0021-9258(18)98566-2 . PMID 1651314.
Jia XC, Oikawa M, Bo M, Tanaka T, Ny T, Boime I, Hsueh AJ (junio de 1991). "Expresión del receptor de la hormona luteinizante humana (LH): interacción con LH y gonadotropina coriónica de especies humanas, pero no equinas, ratas y ovinas". Endocrinología Molecular . 5 (6): 759–68. doi : 10.1210/mend-5-6-759 . PMID 1922095.
Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Miyamoto K, Hasegawa Y, Ibuki Y, Igarashi M, Minegishi T (noviembre de 1990). "Clonación y secuenciación del ADNc del receptor humano de LH/hCG". Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica . 172 (3): 1049–54. doi :10.1016/0006-291X(90)91552-4. PMID 2244890.
Rousseau-Merck MF, Misrahi M, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (1991). "Localización del gen del receptor de coriogonadotropina / hormona luteinizante humana (LHCGR) en el cromosoma 2p21". Citogenética y genética celular . 54 (1–2): 77–9. doi :10.1159/000132962. PMID 2249480.
Xie YB, Wang H, Segaloff DL (diciembre de 1990). "El dominio extracelular del receptor de lutropina / coriogonadotropina expresado en células transfectadas se une a la coriogonadotropina con alta afinidad". La Revista de Química Biológica . 265 (35): 21411–4. doi : 10.1016/S0021-9258(18)45750-X . PMID 2254302.
Frazier AL, Robbins LS, Stork PJ, Sprengel R, Segaloff DL, Cone RD (agosto de 1990). "Aislamiento de ADNc del receptor de TSH y LH / CG de tiroides humana: regulación mediante empalme específico de tejido". Endocrinología Molecular . 4 (8): 1264–76. doi : 10.1210/mend-4-8-1264 . hdl : 21.11116/0000-0000-7844-D . PMID 2293030.
Keutmann HT, Charlesworth MC, Mason KA, Ostrea T, Johnson L, Ryan RJ (abril de 1987). "Una región de unión al receptor en la subunidad beta de coriogonadotropina / lutropina humana". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 84 (7): 2038–42. Código bibliográfico : 1987PNAS...84.2038K. doi : 10.1073/pnas.84.7.2038 . PMC 304579 . PMID 3470775.
Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H, Hendrickson WA, el Tayar N (diciembre de 1995). "Predicciones estructurales para la región de unión al ligando de los receptores de hormonas glicoproteicas y la naturaleza de las interacciones entre hormonas y receptores". Estructura . 3 (12): 1341–53. doi : 10.1016/S0969-2126(01)00272-6 . PMID 8747461.
Atger M, Misrahi M, Sar S, Le Flem L, Dessen P, Milgrom E (junio de 1995). "Estructura del gen del receptor de coriogonadotropina de la hormona luteinizante humana: promotor inusual y regiones 5 'no codificantes". Endocrinología Molecular y Celular . 111 (2): 113–23. doi :10.1016/0303-7207(95)03557-N. PMID 7556872. S2CID 25479294.
Latronico AC, Anasti J, Arnhold IJ, Mendonça BB, Domenice S, Albano MC, Zachman K, Wajchenberg BL, Tsigos C (agosto de 1995). "Una nueva mutación del gen del receptor de la hormona luteinizante que causa la pubertad precoz independiente de la gonadotropina masculina". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 80 (8): 2490–4. doi :10.1210/jcem.80.8.7629248. PMID 7629248.
Shenker A, Laue L, Kosugi S, Merendino JJ, Minegishi T, Cutler GB (octubre de 1993). "Una mutación constitutivamente activadora del receptor de la hormona luteinizante en la pubertad precoz masculina familiar". Naturaleza . 365 (6447): 652–4. Código Bib :1993Natur.365..652S. doi :10.1038/365652a0. PMID 7692306. S2CID 4307732.
Yano K, Saji M, Hidaka A, Moriya N, Okuno A, Kohn LD, Cutler GB (abril de 1995). "Una nueva mutación puntual constitutivamente activadora en el gen del receptor de coriogonadotropina / hormona luteinizante en casos de pubertad precoz limitada en hombres". La Revista de Endocrinología Clínica y Metabolismo . 80 (4): 1162–8. doi :10.1210/jcem.80.4.7714085. PMID 7714085.
Kremer H, Kraaij R, Toledo SP, Post M, Fridman JB, Hayashida CY, van Reen M, Milgrom E, Ropers HH, Mariman E (febrero de 1995). "Pseudohermafroditismo masculino debido a una mutación homocigótica sin sentido del gen del receptor de la hormona luteinizante". Genética de la Naturaleza . 9 (2): 160–4. doi :10.1038/ng0295-160. hdl : 2066/20602 . PMID 7719343. S2CID 8678536.
Kosugi S, Van Dop C, Geffner ME, Rabl W, Carel JC, Chaussain JL, Mori T, Merendino JJ, Shenker A (febrero de 1995). "Caracterización de mutaciones heterogéneas que provocan la activación constitutiva del receptor de la hormona luteinizante en la pubertad precoz masculina familiar". Genética Molecular Humana . 4 (2): 183–8. doi :10.1093/hmg/4.2.183. PMID 7757065.
Kremer H, Mariman E, Otten BJ, Moll GW, Stoelinga GB, Wit JM, Jansen M, Drop SL, Faas B, Ropers HH (noviembre de 1993). "Cosegregación de mutaciones sin sentido del gen del receptor de la hormona luteinizante con pubertad precoz familiar limitada a los hombres". Genética Molecular Humana . 2 (11): 1779–83. doi :10.1093/hmg/2.11.1779. PMID 8281137.
enlaces externos
"Receptores de hormonas glicoproteicas: LH". Base de datos IUPHAR de receptores y canales iónicos . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original el 18 de enero de 2021 . Consultado el 20 de julio de 2006 .
GRIS: Sistema de información sobre receptores de glicoproteínas y hormonas