stringtranslate.com

Receptor 2 de leucotrieno cisteinílico

El receptor 2 de leucotrienos cisteinílicos , también denominado CYSLTR2 , es un receptor de leucotrienos cisteinílicos (LT) (véase leucotrienos#Leucotrienos cisteinílicos ). El CYSLTR2, al unirse a estos LT cisteinílicos (CysLT; a saber, LTC4 , LTD4 y, en mucha menor medida, LTE4 ), contribuye a mediar diversas reacciones alérgicas y de hipersensibilidad en los seres humanos. Sin embargo, el primer receptor descubierto para estos CsLT, el receptor 1 de leucotrienos cisteinílicos (CysLTR1), parece desempeñar el papel principal en la mediación de estas reacciones. [5] [6] [7]

Gene

El gen humano CysLTR2 se localiza en el brazo largo del cromosoma 13 en la posición 13q14, una región cromosómica que desde hace mucho tiempo se ha relacionado con el asma y otras enfermedades alérgicas. [8] El gen consta de cuatro exones con todos los intrones ubicados en la región 5' UTR de los genes y toda la región codificante ubicada en el último exón. CysLTR2 codifica una proteína compuesta por 347 aminoácidos y muestra solo una similitud modesta con el gen CysLTR1 en el sentido de que su proteína comparte solo un 31% de identidad de aminoácidos con la proteína CysLTR1. [9] [10] [11]

Receptor

El ARNm de CySLTR2 se coexpresa junto con CysLRR1 en los eosinófilos y plaquetas de la sangre humana , y en los mastocitos tisulares , macrófagos , células epiteliales de las vías respiratorias y células endoteliales vasculares . También se expresa sin CysLTR1 en todo el corazón, incluidas las células de Purkinje , la glándula suprarrenal y el cerebro, así como en algunas células endoteliales vasculares, epiteliales de las vías respiratorias y del músculo liso. [10] [11] [12] [13]

CysLTR2, similar a CysLTR1, es un receptor acoplado a proteína G que se une a sus ligandos CysLT y, cuando se une a ellos, activa la subunidad alfa Gq y/o la subunidad Ga de su proteína G acoplada, según el tipo de célula. Al actuar a través de estas proteínas G y sus subunidades, CysLTR1 unido al ligando activa una serie de vías que conducen a la función celular (consulte Subunidad alfa Gq#función y Subunidad Ga#función para obtener más detalles); el orden de potencia de los cysLT para estimular CysLTR2 es LTD4=LTC4>LTE4, y es probable que LTE4 carezca de la potencia suficiente para tener mucha actividad que opere a través de CysLTR1 in vivo. En comparación, las potencias estimulantes de estos CysLT para CysLTR1 son LTD4>LTC4>LTE4, y LTD4 muestra una potencia 10 veces mayor para CysLTR1 que para CysLTR2. [10] [11] Quizás relacionado con esta diferencia en las sensibilidades de CysLT, las células que coexpresan CysLTR2 y CysLTR1 pueden exhibir una menor sensibilidad a LTD4 que las células que expresan solo CysLTR1; en consecuencia, se ha sugerido que CysLTR2 amortigua las actividades de CysLTR1. [14]

Además de CysLTR1, GPR99 (también llamado receptor de oxoglutarato o, a veces, CysLTR3) parece ser un receptor importante para CysLT, particularmente para LTE4: los CystLT muestran potencias relativas de LTE4>LTC4>LTD4 en la estimulación de células portadoras de GPR99 y los ratones deficientes en GPR99 exhiben una pérdida dependiente de la dosis de respuestas de permeabilidad vascular en la piel para LTE4 pero no para LTC4 o LTD4. [10] [15] [16]

Otros estudios sobre células modelo para la alergia han definido al GPR17 (también denominado receptor de nucleótidos de uracilo/leucotrienos de cisteinilo) como un receptor no solo de nucleótidos de uracilo sino también de CysLT, con CysLT que tienen las siguientes potencias LTD4>LTC4>LTE4 en la estimulación de las células portadoras de GPR17. Sin embargo, estudios recientes que también trabajan con células modelo involucradas en la alergia encuentran que las células portadoras de GPR17 no responden a estos CysLT (o nucleótidos de uracilo). Más bien, encuentran que: a) las células que expresan tanto los receptores CysLTR1 como los GPR17 muestran una marcada reducción en la unión y respuesta a LTD4 y b) los ratones que carecen de GPR17 son hiperreactivos a la igE en un modelo de anafilaxia cutánea pasiva. Los últimos estudios concluyen que el GPR17 actúa inhibiendo a CysLTR1. [14] Finalmente, y en marcado contraste con estos estudios, estudios repetidos sobre tejidos neuronales encuentran que las células progenitoras de oligodendrocitos expresan GPR17 y responden a través de este receptor a LTC4, LTD4 y ciertas purinas (ver GPR17#Función ).

Inhibidores de CysLTR2

Hasta el momento no existen inhibidores selectivos de CysLTR2 que se utilicen en la práctica clínica (véase la sección de importancia clínica más adelante). Sin embargo, se ha informado de que el gemilukast (ONO-6950) inhibe tanto a CysLTR1 como a CysLTR2. El fármaco se está evaluando actualmente en ensayos de fase II para el tratamiento del asma. [17]

Polimorfismo CysLTR2

El polimorfismo en el gen CysLTR2 que resulta en una única sustitución de aminoácidos, M201V (es decir, el aminoácido metionina cambiado por valina en la posición 201 de la proteína CysLTR2) se ha asociado negativamente en pruebas de desequilibrio de transmisión con la herencia del asma en poblaciones separadas de: a) blancos y afroamericanos de 359 familias con una alta prevalencia de asma en Dinamarca y Minnesota, EE. UU., y b) 384 familias con una alta prevalencia de asma de la Red Internacional de Genética del Asma. La variante M201V CysLTR2 exhibe una respuesta reducida a LTD4, lo que sugiere que esta hiporrespuesta subyace a su efecto protector de la transmisión del asma. [18] [19] Una variante del polimorfismo del gen -1220A>C (es decir, el nucleótido adenina sustituido por citosina en la posición 1220 aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción) en el intrón III de la región aguas arriba de CysLTR2 se ha asociado significativamente con el desarrollo del asma en una población japonesa; no se ha determinado el impacto de este polimorfismo en la expresión o el producto de los genes. [9] Estos resultados sugieren que CYSLTR2 contribuye a la etiología y el desarrollo del asma y que los fármacos dirigidos a CYSLTR2 pueden funcionar de una manera diferente a la de los antagonistas de CYSLTR1. [9]

Importancia clínica

La activación inducida por CysLT de CysLTR2 induce muchas de las mismas respuestas in vitro de las células involucradas en reacciones alérgicas, así como las respuestas alérgicas in vivo en modelos animales, que la inducida por CysLTR1 inducida por CysLT (ver Receptor de leucotrieno cisteinílico 1#Receptor . [11] Sin embargo, CysLT2 requiere concentraciones 10 veces mayores de LTD4, el cysLT más potente para CysLTR1, para activar CysLTR2. Además, las respuestas alérgicas y de hipersensibilidad de los humanos y los modelos animales se reducen significativamente con el tratamiento crónico con Montelukast , Zafirlukast y Pranlukast , medicamentos que son antagonistas selectivos del receptor de CysLTR1 pero no de CysLTR2. [20] [21] [22] [23] Los modelos de reacciones alérgicas en ratones deficientes en Cysltr2, así como en una línea de mastocitos humanos , indican que Cysltr2 de ratón y su homólogo humano CysLTR2 actúa para inhibir Cysltr1 y CysLTR1, respectivamente, y por lo tanto sugiere que CysLTR2 puede inhibir de manera similar CysLTR1 en enfermedades alérgicas humanas. [24] [25] El papel de CysLTR2 en las enfermedades alérgicas y de hipersensibilidad de los humanos debe esperar el desarrollo de inhibidores selectivos de CysLTR2.

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000152207 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000033470 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ Takasaki J, Kamohara M, Matsumoto M, Saito T, Sugimoto T, Ohishi T, Ishii H, Ota T, Nishikawa T, Kawai Y, Masuho Y, Isogai T, Suzuki Y, Sugano S, Furuichi K (agosto de 2000). "La caracterización molecular y distribución tisular del receptor de cisteinil leucotrieno CysLT (2) humano". Biochem Biophys Res Commun . 274 (2): 316–22. doi :10.1006/bbrc.2000.3140. PMID  10913337.
  6. ^ Van Keer C, Kersters K, De Ley J (septiembre de 1976). "Metabolismo de L-sorbosa en Agrobacterium tumefaciens". Antonie van Leeuwenhoek . 42 (1–2): 13–24. doi :10.1007/BF00399445. PMID  1085123. S2CID  7097419.
  7. ^ "Gen Entrez: receptor de leucotrieno cisteinílico CYSLTR2 2".
  8. ^ Thompson MD, Takasaki J, Capra V, Rovati GE, Siminovitch KA, Burnham WM, Hudson TJ, Bossé Y, Cole DE (2006). "Receptores acoplados a proteína G y endofenotipos del asma: el sistema de leucotrienos cisteinílicos en perspectiva". Molecular Diagnosis & Therapy . 10 (6): 353–66. doi :10.1007/bf03256212. PMID  17154652. S2CID  27541608.
  9. ^ abc Fukai H, Ogasawara Y, Migita O, Koga M, Ichikawa K, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (2004). "Asociación entre un polimorfismo en el receptor 2 de leucotrieno cisteinílico en el cromosoma 13q14 y el asma atópica". Farmacogenética . 14 (10): 683–90. doi :10.1097/00008571-200410000-00006. PMID  15454733.
  10. ^ abcd Singh RK, Tandon R, Dastidar SG, Ray A (noviembre de 2013). "Una revisión sobre los leucotrienos y sus receptores con referencia al asma". The Journal of Asthma . 50 (9): 922–31. doi :10.3109/02770903.2013.823447. PMID  23859232. S2CID  11433313.
  11. ^ abcd Liu M, Yokomizo T (2015). "El papel de los leucotrienos en las enfermedades alérgicas". Allergology International . 64 (1): 17–26. doi : 10.1016/j.alit.2014.09.001 . PMID  25572555.
  12. ^ Zhang J, Migita O, Koga M, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (junio de 2006). "Determinación de la estructura y regulación transcripcional de CYSLTR1 y un estudio de asociación con asma y rinitis". Pediatric Allergy and Immunology . 17 (4): 242–9. doi : 10.1111/j.1399-3038.2005.00347.x . PMID  16771777. S2CID  23133928.
  13. ^ Cattaneo M (2015). "Receptores P2Y12: estructura y función". Revista de trombosis y hemostasia . 13 (Supl 1): S10–6. doi :10.1111/jth.12952. PMID  26149010. S2CID  206159450.
  14. ^ ab Kanaoka Y, Boyce JA (2014). "Leucotrienos cisteinílicos y sus receptores; conceptos emergentes". Allergy, Asthma & Immunology Research . 6 (4): 288–95. doi :10.4168/aair.2014.6.4.288. PMC 4077954 . PMID  24991451. 
  15. ^ Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA (mayo de 2016). "El leucotrieno E4 provoca la liberación de mucina en las células epiteliales respiratorias a través del receptor acoplado a proteína G, GPR99". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 113 (22): 6242–7. Bibcode :2016PNAS..113.6242B. doi : 10.1073/pnas.1605957113 . PMC 4896673 . PMID  27185938. 
  16. ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (abril de 2013). "Identificación de la proteína GPR99 como un tercer receptor potencial de cisteinil leucotrieno con preferencia por el ligando de leucotrieno E4". The Journal of Biological Chemistry . 288 (16): 10967–72. doi : 10.1074/jbc.C113.453704 . PMC 3630866 . PMID  23504326. 
  17. ^ Itadani S, Yashiro K, Aratani Y, Sekiguchi T, Kinoshita A, Moriguchi H, Ohta N, Takahashi S, Ishida A, Tajima Y, Hisaichi K, Ima M, Ueda J, Egashira H, Sekioka T, Kadode M, Yonetomi Y, Nakao T, Inoue A, Nomura H, Kitamine T, Fujita M, Nabe T, Yamaura Y, Matsumura N, Imagawa A, Nakayama Y, Takeuchi J, Ohmoto K (2015). "Descubrimiento de Gemilukast (ONO-6950), un antagonista dual de CysLT1 y CysLT2 como agente terapéutico para el asma". Revista de Química Medicinal . 58 (15): 6093–113. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b00741. Número de modelo:  PMID26200813.
  18. ^ Brochu-Bourque A, Véronneau S, Rola-Pleszczynski M, Stankova J (2011). "Defectos de señalización diferencial asociados con el polimorfismo M201V en el receptor de leucotrieno cisteinílico tipo 2". Revista de farmacología y terapéutica experimental . 336 (2): 431–9. doi :10.1124/jpet.110.172411. PMID  20966037. S2CID  14676388.
  19. ^ "WikiGenes - Publicación colaborativa".
  20. ^ Haeggström JZ, Funk CD (octubre de 2011). "Vías de la lipooxigenasa y los leucotrienos: bioquímica, biología y funciones en la enfermedad". Chemical Reviews . 111 (10): 5866–98. doi :10.1021/cr200246d. PMID  21936577.
  21. ^ Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (abril de 2014). "5-lipoxigenasa: un prometedor objetivo farmacológico contra enfermedades inflamatorias: regulación bioquímica y farmacológica". Current Drug Targets . 15 (4): 410–22. doi :10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  22. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (marzo de 2016). "Antileucotrienos en la hipertrofia adenoamigdalina: una revisión de la literatura". Archivos europeos de otorrinolaringología . 273 (12): 4111–4117. doi :10.1007/s00405-016-3983-8. PMID  26980339. S2CID  31311115.
  23. ^ Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL (abril de 2016). "Variantes genéticas asociadas con reacciones de hipersensibilidad inmediata inducidas por fármacos: una revisión sistemática compatible con PRISMA". Alergia . 71 (4): 443–62. doi : 10.1111/todos.12821 . PMID  26678823.
  24. ^ Austen KF, Maekawa A, Kanaoka Y, Boyce JA (2009). "El rompecabezas del leucotrieno E4: encontrar las piezas faltantes y revelar las implicaciones patobiológicas". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 124 (3): 406–14, cuestionario 415–6. doi :10.1016/j.jaci.2009.05.046. PMC 2739263 . PMID  19647860. 
  25. ^ Jiang Y, Borrelli LA, Kanaoka Y, Bacskai BJ, Boyce JA (2007). "Los receptores CysLT2 interactúan con los receptores CysLT1 y modulan negativamente las respuestas mitogénicas dependientes de los leucotrienos cisteinílicos de los mastocitos". Blood . 110 (9): 3263–70. doi :10.1182/blood-2007-07-100453. PMC 2200919 . PMID  17693579. 

Lectura adicional

Enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .