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Receptor de oxoeicosanoides 1

El receptor 1 de oxoeicosanoides ( OXER1 ), también conocido como receptor 170 acoplado a proteína G (GPR170), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen OXER1 ubicado en el cromosoma humano 2p21; Es el principal receptor de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos de ácidos grasos carboxi derivados del ácido araquidónico . [3] [4] [5] El receptor también se ha denominado hGPCR48 , HGPCR48 y R527 , pero OXER1 es ahora su designación preferida. [6] [7] [8] [9] [10] [4] [11] OXER1 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que está estructuralmente relacionado con la familia del ácido hidroxicarboxílico (HCA) de la proteína G. receptores acoplados cuyos tres miembros son HCA1 ( GPR81 ), HCA2 ( receptor de niacina 1 ) y HCA3 ( receptor de niacina 2 ); OXER1 tiene una identidad de secuencia de aminoácidos del 30,3%, 30,7% y 30,7% con estos GPCR, respectivamente. [12] También está relacionado (30,4 % de identidad de secuencia de aminoácidos) con el receptor recientemente definido, GPR31 , para el ácido graso hidroxil-carboxi 12-HETE . [12] [13]

Distribución de especies y tejidos.

Los ortólogos de OXER1 se encuentran en varias especies de mamíferos, incluidas las zarigüeyas y varias especies de peces; sin embargo, los ratones y las ratas carecen de un ortólogo claro de OXER1. [14] [15] Esto representa un obstáculo importante para los estudios sobre la función de OXER1, ya que estas dos especies de mamíferos son los modelos más comunes y sencillos para investigar las funciones in vivo de los receptores en mamíferos y, por extrapolación, en humanos. Dado que las células de ratón producen y responden a miembros de la familia de agonistas 5-HETE, [16] es muy probable que los ratones tengan un receptor que sustituye a OXER1 mediando sus respuestas a esta familia de agonistas. Recientemente, se ha propuesto que el receptor de pareja de proteínas AG de la subfamilia del ácido hidroxicarboxílico, el receptor de niacina 1, media las respuestas de los tejidos de ratón al 5-oxo-ETE. [17]

OXER1 se expresa en gran medida en los glóbulos blancos humanos , particularmente en los eosinófilos y, en menor medida, en los neutrófilos , basófilos y monocitos ; por macrófagos broncoalveolares aislados de lavados broncoalveolares humanos ; [15] y por la línea celular adrenocortical humana H295R . [17] Varios tipos de líneas de células cancerosas humanas expresan OXER1; estos incluyen los de la próstata, [18] [19] [20] mama, [21] [22] pulmón, [23] [24] ovarios, [21] [25] colon, [26] y páncreas. [27] [28] OXER1 también se expresa en los tejidos del bazo, los pulmones, el hígado y los riñones humanos. [29] No se han definido los tipos exactos de células que contienen OXER1 en estos tejidos.

Un estudio reciente ha descubierto que los gatos expresan el receptor OXER1 para 5-oxo-ETE, que se ha descubierto que los leucocitos felinos, incluidos los eosinófilos, sintetizan y responden muy bien al 5-oxo-ETE, y que el 5-oxo-ETE es presente en el líquido de lavado broncoalveolar de gatos con asma inducida experimentalmente; Estos hallazgos sugieren que el eje 5-oxo-ETE/OXER1 puede desempeñar un papel importante en el asma felina, una afección común en esta especie, y que los felinos podrían servir como modelo animal útil para investigar el papel fisiopatológico del 5-oxo-ETE. en asma y otras condiciones. [30]

Ligandos

El receptor acoplado a proteína G OXER1 se parece a la subfamilia del ácido hidroxicarboxílico de receptores acoplados a proteína G, que además del GPR109A, el receptor de niacina 1 y el receptor de niacina 2 pueden incluir el receptor recientemente definido para 12-HETE, GPR31 , no sólo en su amino secuencia ácida sino también en la naturaleza del ácido hidroxicarboxílico de sus ligandos afines. [31] [32] Los ligandos naturales para OXER1 son ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga que contienen un residuo hidroxilo (es decir, -OH) u oxo (es decir, =O, ceto ) eliminado por 5 carbonos de cada uno de los residuos carboxi de estos ácidos . [33]

Agonistas

Se sabe o se presume que OXER1 se une y, por lo tanto, se activa mediante los siguientes metabolitos endógenos del ácido araquidónico ; 5-oxo-ETE>5-oxo-15-hidroxi-ETE>ácido 5-hidroperoxiicosatetraenoico (5-HpETE)> 5-HETE >5,20-diHETE. [3] [33] [34] [35] [36] [37] [38] OXER1 también se activa mediante metabolitos de otros ácidos grasos poliinsaturados que, por lo tanto, pueden clasificarse como miembros de la familia de agonistas 5-oxo-ETE; estos agonistas incluyen ácido 5(S)-oxo-6E,8Z,11Z-eicosatrienoico (un metabolito 5-LO del ácido hidromiel ); ácido 5(S)-hidroxi-6E,8Z-octadecadienoico y ácido 5(S)-oxo-6E,8Z-octadecadienoico (metabolitos 5-LO del ácido sebaleico, es decir, ácido 5Z,8Z-octadecadienoico); y ácidos 5(S)-hidroxi-6E,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoico y 5-oxo-6E,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoico (metabolitos 5-LO del ácido graso poliinsaturado n-3 , ácido eicosapentaenoico ). [10]

Antagonistas

5-Oxo-12( S )-hidroxi-HETE y su isómero 8-trans, ácido 5-oxo-12( S )-hidroxi-6E,8E,11Z,14Z-eicosatetraenoico y una serie de miméticos sintéticos de 5- La estructura oxo-ETE (compuestos 346, S-264, S-230, Gue154 y fármacos aún por nombrar, pero considerablemente más potentes que estos) bloquean la actividad del 5-oxo-ETE pero no otros estímulos en los leucocitos y se presume que ser antagonistas de OXER1. [15] [39]

Mecanismos de activación de las células.

OXE-R se acopla al complejo de proteína G Gαi-Gβγ; cuando se une a un miembro de la familia 5-oxo-ETE, OXE-R desencadena que este complejo de proteína G se disocia en sus componentes Gαi y Gβγ. [7] [8] [35] [40] Gβγ parece ser el componente más responsable de activar muchas de las vías de señales que conducen a respuestas funcionales celulares. [41] Las vías de activación celular intracelular estimuladas por OXER1 incluyen aquellas que implican aumentos en los niveles de iones de calcio citosólico, [34] [42] [43] y junto con otras que conducen a la activación de MAPK/ERK , proteínas quinasas activadas por mitógenos p38. , fosfolipasa A2 citosólica , PI3K / Akt y proteína quinasa C beta (es decir, PRKCB1 , delta (es decir, PRKCD ), épsilon (es decir, PRKCE ) y zeta (es decir, PRKCZ ). [9] [18] [27] [44] [ 45] [46] [47]

Función

OXER1 es activado por 5-oxo-ETE, 5-HETE y otros miembros de la familia del ácido 5-hidroxiicosatetraenoico de metabolitos del ácido araquidónico y, por lo tanto, media los efectos estimulantes de esta familia sobre los tipos de células que participan en la mediación de reacciones inflamatorias basadas en la inmunidad, como neutrófilos, monocitos y macrófagos), así como reacciones alérgicas como eosinófilos y basófilos. También media en la proliferación in vitro y otras respuestas promalignas de células cultivadas de cáncer de próstata, mama, ovario y riñón a la familia de agonistas 5-HETE. Estos estudios sugieren que OXER1 puede estar involucrado en la orquestación de respuestas inflamatorias y alérgicas en humanos y contribuir al crecimiento y diseminación de los cánceres de próstata, mama, ovario y riñón en humanos. OXER1 es responsable de la respuesta de producción de esteroides al 5-oxo-ETE por parte de células esteroidogénicas humanas in vitro y, por lo tanto, podría estar involucrado en la producción de esteroides en humanos.

Sin embargo, hasta la fecha todos los estudios han sido preclínicos; Utilizan sistemas modelo que pueden sugerir, pero no probar, la contribución de OXER1 a la fisiología y las enfermedades humanas. El área más estudiada y prometedora para la función de OXER1 es la de las reacciones alérgicas. El reciente desarrollo de antagonistas de OXER1 ayudará a abordar este problema.

Ver también

Referencias

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Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .