La reacción de Aza-Diels-Alder es una modificación de la reacción de Diels-Alder en la que un nitrógeno reemplaza al carbono sp 2 . [1] El átomo de nitrógeno puede ser parte del dieno o del dienófilo .
La reacción de aza Diels-Alder (IDA) puede ocurrir mediante un proceso concertado o por etapas. El estado de transición de menor energía para el proceso concertado coloca el par solitario de imina (o ácido de Lewis coordinado) en una posición exo . Por lo tanto, las iminas ( E ), en las que el par solitario y el sustituyente de carbono de imina más grande son cis , tienden a dar productos exo . [2]
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Cuando el nitrógeno de la imina se protona o se coordina con un ácido de Lewis fuerte, el mecanismo cambia a una vía de Mannich-Michael escalonada. [3]
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La velocidad aumenta si se une un grupo que atrae electrones al nitrógeno de la imina. El isómero exo suele predominar (en particular cuando se utilizan dienos cíclicos), aunque la selectividad varía. [4]
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En muchos casos, los dienos cíclicos dan diastereoselectividades más altas que los dienos acíclicos. El uso de auxiliares quirales basados en aminoácidos, por ejemplo, conduce a buenas diastereoselectividades en reacciones de ciclopentadieno, pero no en reacciones de dienos acíclicos. [5]
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Se han empleado auxiliares quirales en el nitrógeno imino [6] o en el carbono imino [7] para efectuar la diastereoselección.
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En la reacción enantioselectiva de Diels-Alder (DA) de una anilina , formaldehído y una ciclohexenona catalizada por (S) -prolina , incluso el dieno queda enmascarado. [8]
La imina se genera a menudo in situ a partir de una amina y formaldehído . Un ejemplo es la reacción del ciclopentadieno con bencilamina para formar un aza -norborneno . [9]
El ciclo catalítico comienza con las reacciones de la amina aromática con formaldehído para formar la imina y la reacción de la cetona con prolina para formar el dieno. El segundo paso, una ciclización endo-trigélica , conduce a uno de los dos enantiómeros posibles (99% ee ) porque el átomo de nitrógeno de la imina forma un enlace de hidrógeno con el grupo de ácido carboxílico de la prolina en la cara Si . La hidrólisis del complejo final libera el producto y regenera el catalizador.
Las tosiliminas pueden generarse in situ a partir de isocianato de tosilo y aldehídos. Las cicloadiciones de estos intermediarios con dienos dan isómeros constitucionales simples, pero se producen con estereoselectividad moderada. [10]
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Las reacciones de sulfonil iminas catalizadas por ácidos de Lewis también exhiben una estereoselectividad moderada. [11]
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Las iminas simples no activadas reaccionan con dienos de hidrocarburos solo con la ayuda de un ácido de Lewis; sin embargo, tanto los dienos ricos en electrones como los pobres en electrones reaccionan con iminas no activadas cuando se calientan. Las vinilcetenas, por ejemplo, producen dihidropiridonas mediante cicloadición [4+2] con iminas. La regio- y estereoselectividad son inusualmente altas en las reacciones de esta clase de dienos. [12]
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Los vinilalenos reaccionan de manera similar en presencia de un ácido de Lewis, a menudo con alta diastereoselectividad. [13]
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Los iones de aciliminio también participan en las cicloadiciones. Estos cationes se generan mediante la eliminación del cloruro de las amidas clorometiladas: [14]
Los cationes acil iminio resultantes sirven como heterodienos y también como dienófilos .
La reacción de aza-Diels-Alder se ha aplicado a la síntesis de varios productos naturales alcaloides. El dieno de Danishefsky se utiliza para formar un anillo de seis miembros en el camino hacia la filontina. [15]
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