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Raymond J. Deshaies

Raymond Joseph Deshaies (nacido el 25 de septiembre de 1961) es un bioquímico y biólogo celular estadounidense. Es vicepresidente sénior de investigación global en Amgen y asociado visitante en el Instituto Tecnológico de California (Caltech). Antes de eso, fue profesor de biología en Caltech e investigador del Instituto Médico Howard Hughes . También es cofundador de las empresas de biotecnología Proteolix y Cleave Biosciences. Su investigación se centra en los mecanismos y la regulación de la homeostasis de las proteínas en las células eucariotas, con especial atención a cómo las proteínas se conjugan con la ubiquitina y se degradan por el proteasoma .

Biografía

Deshaies nació en Waterbury, Connecticut, el 25 de septiembre de 1961. Se graduó en la Universidad de Cornell con una licenciatura en bioquímica en 1983. Recibió su doctorado en bioquímica de la Universidad de California, Berkeley , en 1988. Realizó estudios posdoctorales en Berkeley (1988-1990) y posteriormente en la Universidad de California, San Francisco (1990-1994). Comenzó como profesor asistente en Caltech en 1994 y fue ascendido a profesor asociado en 2000 y profesor en 2005. En 2000, fue designado investigador asistente del Instituto Médico Howard Hughes, y mantuvo el título de investigador de 2004 a 2017. Fue cofundador de las empresas de biotecnología Proteolix y Cleave Biosciences en 2003 y 2011, respectivamente. También fundó el Laboratorio de Exploración de Proteomas en Caltech en 2006.

Contribuciones científicas

Translocación de proteínas: como estudiante de posgrado y becario postdoctoral trabajando con el Dr. Randy Schekman en la Universidad de California, Berkeley, Deshaies descubrió Sec61 , que comprende el corazón del translocón que media la inserción de proteínas secretoras y de membrana en el retículo endoplásmico de todas las células eucariotas. [1] [2] Luego identificó un complejo de proteínas que forman el translocón en células de levadura. [3] Además, Deshaies descubrió un papel para las proteínas de choque térmico de 70 kilodalton ( Hsp70 ) en permitir la inserción postraduccional de proteínas en el retículo endoplásmico y las membranas mitocondriales. [4] Esta fue la primera función específica, validada genética y bioquímicamente en ser descubierta para un miembro de la familia de proteínas Hsp70.

Ligasas de ubiquitina SCF y cullin-RING: como investigador postdoctoral trabajando con el Dr. Marc Kirschner en la Universidad de California, San Francisco, Deshaies descubrió una función bioquímica para la enzima conjugada con ubiquitina CDC34 , que demostró que media la conjugación de la ubiquitina en las proteínas ciclinas G1 en células de levadura. [5]

Al iniciar su laboratorio en Caltech, Deshaies estudió la función de Cdc34 y cómo se relaciona con la progresión a través del ciclo de división celular. Estos estudios llevaron a su laboratorio a descubrir el complejo SCF Cdc4 , [6] que es el progenitor de lo que ahora se sabe que es una gran familia de ~250 enzimas conocidas como cullin -RING ubiquitin ligasas (CRL) que se conservan en eucariotas y ejercen un impacto importante en la regulación de numerosos procesos celulares y organismales. [7] [8] En paralelo, establecieron el paradigma de la focalización dependiente de la fosforilación de los sustratos de SCF. [9] Su laboratorio continuó descubriendo la subunidad catalítica crítica de SCF Cdc4 (conocida como Rbx1/Roc1/Hrt1) y describió su mecanismo de acción. [10] Estudios posteriores identificaron aspectos clave del mecanismo de acción de CRL. [11] [12] [13] Particularmente notables fueron sus descubrimientos relacionados con los reguladores de CRL COP9 signalosome (CSN) y CAND1 . En 2001-2002, el laboratorio de Deshaies demostró que CSN, junto con la subunidad del proteasoma Rpn11/ PSMD14 , son los miembros fundadores de una nueva familia de enzimas desubiquitinantes. [14] [15] CSN juega un papel clave en la regulación de SCF y otras enzimas CRL al eliminar la proteína similar a la ubiquitina NEDD8 de su subunidad cullina. [16] En 2013, demostraron que Cand1 tiene la propiedad inusual de ser un 'catalizador de intercambio de proteínas' que equilibra las subunidades F-box de las ligasas de ubiquitina SCF con la subunidad de andamiaje cullina. [17]

Proteasoma: El grupo de Deshaies fue pionero en el uso de la purificación por afinidad para purificar y caracterizar rápidamente la composición de los proteasomas eucariotas, lo que condujo al descubrimiento de una gran cantidad de factores, incluidos Rpn13 y Ubp6, que interactúan con el proteasoma en células de levadura. [18] En un trabajo posterior, descubrieron que la subunidad Rpn11 media la eliminación de cadenas de poliubiquitina de los sustratos del proteasoma a medida que se degradan. [19]

P97/VCP: Los primeros estudios sobre p97 realizados por el grupo de Deshaies revelaron una red de interacción proteómica que incluye todas las proteínas del dominio UBX conocidas, así como una gran cantidad de enzimas ligasas de ubiquitina, incluidas múltiples CRL. [20] Estos hallazgos indicaron que las funciones biológicas de p97 eran mucho más amplias de lo que se creía en ese momento. A esto le siguió la identificación de nuevas funciones para p97, incluida la eliminación de proteínas de la cromatina como parte de la respuesta al daño del ADN [21] y la extracción de polipéptidos estancados y nacientes del ribosoma. [22]

Desarrollo de fármacos: Deshaies, en colaboración con Craig Crews (Yale), concibió la idea de utilizar pequeñas moléculas heterobifuncionales, denominadas PROTAC , para unir proteínas celulares a una ligasa de ubiquitina, lo que da como resultado la ubiquitinación y degradación de la proteína unida. [23] Este concepto fue la base del lanzamiento de numerosas empresas de biotecnología, incluidas Arvinas, C4 Therapeutics y Kymera. El grupo de Deshaies también identificó pequeñas moléculas que inhiben la orientación de los sustratos al proteasoma [24] y la eliminación de las cadenas de ubiquitina de los sustratos por Rpn11. [25] Además, descubrieron (en colaboración con el Dr. Hugh Rosen de Scripps y Frank Schoenen de la Universidad de Kansas) los inhibidores de p97 DBeQ [26] y ML240. [27] ML240 sirvió como base para el desarrollo de CB-5083, [28] que entró en ensayos clínicos en humanos en 2014.

Salida de la mitosis: Además de sus estudios sobre la degradación de proteínas, el laboratorio de Deshaies trabajó extensamente en el control del ciclo celular desde 1994 hasta 2005, incluyendo estudios sobre la regulación de la salida de la mitosis. Establecieron el paradigma clave de que la salida de la mitosis está gobernada por la liberación de la proteína fosfatasa Cdc14 de su proteína de anclaje nucleolar Net1 en la anafase tardía, que se desencadena por la acción de la red de salida mitótica (MEN). [29] En un trabajo posterior, establecieron que un paso temprano en la liberación de Cdc14 de Net1 es la fosforilación de Net1 por el complejo mitótico ciclina-Cdk [30]

Emprendimiento

En 2003, Deshaies cofundó Proteolix junto con el Dr. Craig Crews (Yale), la Dra. Susan Molineaux y el Dr. Phil Whitcome (fallecido), basándose en la tecnología desarrollada en los laboratorios de Crews y Deshaies. El Dr. Lawrence Lasky, de Latterell Venture Partners, también desempeñó un papel fundamental. Proteolix se basó en la tecnología inventada por el Dr. Crews para desarrollar carfilzomib /Kyprolis® hasta la mitad de los ensayos clínicos de fase 2 antes de ser adquirida por Onyx en 2009. Kyprolis® fue aprobado por la FDA en 2012 para el tratamiento del mieloma múltiple y, en 2013, Amgen adquirió Onyx.

En 2011, Deshaies cofundó Cleave Biosciences junto con el Dr. Seth Cohen (Universidad de California, San Diego), el Dr. Frank Parlati, el Dr. Peter Thompson y la Dra. Laura Shawver, basándose en la tecnología desarrollada en los laboratorios de Cohen y Deshaies. El Dr. Lawrence Lasky, esta vez de US Venture Partners, volvió a desempeñar un papel decisivo. Cleave se basó en la tecnología inventada en colaboración por los laboratorios de Deshaies, Rosen (Scripps) y Schoenen (Universidad de Kansas) para desarrollar CB-5083, que es un inhibidor potente y selectivo de p97. CB-5083 entró en la fase 1 de ensayos clínicos en humanos en 2014.

En mayo de 2017, Deshaies renunció al Instituto de Tecnología de California y al Instituto Médico Howard Hughes para aceptar el puesto de vicepresidente sénior de investigación de descubrimientos en Amgen. En 2018, fue nombrado vicepresidente sénior de investigación global y está a cargo de todos los proyectos de investigación hasta la presentación de una solicitud de IND.

Premios

Referencias

  1. ^ Deshaies, RJ, Fish, LE y Jagendorf, AT (1984). Permeabilidad de las envolturas de los cloroplastos al Mg2+. Efectos sobre la síntesis de proteínas. Plant Physiol. 74, 956-961
  2. ^ Stirling, CJ, Rothblatt, J., Hosobuchi, M., Deshaies, R. y Schekman, R. (1992). Mutantes de translocación de proteínas defectuosos en la inserción de proteínas integrales de membrana en el retículo endoplasmático. Mol. Biol. Cell 3, 129-142
  3. ^ Deshaies, RJ, Sanders, S., Feldheim, D. y Schekman, R. (1991). Ensamblaje de proteínas Sec de levadura involucradas en la translocación al retículo endoplasmático en un complejo multisubunidad unido a la membrana. Nature 349, 806-808
  4. ^ Deshaies, RJ, Koch, BD, Werner-Washburne, M., Craig, EA y Schekman, R. (1988). Una subfamilia de proteínas de estrés facilita la translocación de polipéptidos precursores mitocondriales y secretores. Nature 332, 800-805
  5. ^ Deshaies, RJ, Chau, V. y Kirschner, MW (1995). Ubiquitinación de la ciclina G1 Cln2p por una vía dependiente de Cdc34p. EMBO J. 14, 303-312
  6. ^ Feldman, RMR, Correll, CC, Kaplan, KB y Deshaies, RJ (1997). Un complejo de Cdc4, Skp1 y Cdc53/Cullin cataliza la ubiquitinación del inhibidor de CDK fosforilado Sic1. Cell 91, 221-230
  7. ^ Petroski, MD y Deshaies, RJ (2005). Función y regulación de las ligasas de ubiquitina cullin-RING. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 6, 9-20
  8. ^ Deshaies, RJ y Joazeiro, CAP (2009). Ubiquitina ligasas E3 del dominio RING. Año. Rev. Bioquímica. 78, 399-434
  9. ^ Verma, R., Annan, R., Huddleston, M., Carr, S., Reynard, G. y Deshaies, RJ (1997). La fosforilación de Sic1p por la ciclina G1/Cdk es necesaria para su degradación y entrada en la fase S. Science 278, 455-460
  10. ^ Seol, JH, Feldman, RMR, Zachariae, W., Shevchenko, A., Correll, CC, Lyapina, S., Chi, Y., Galova, M., Claypool, J., Sandmeyer, S., Nasmyth, K., Shevchenko, A. y Deshaies, RJ (1999). Cdc53/cullin y la subunidad esencial Hrt1 RING-H2 de SCF definen un módulo de ubiquitina ligasa que activa la enzima E2 Cdc34. Genes Dev. 13, 1614-1626
  11. ^ Petroski, MD y Deshaies, RJ (2005). Mecanismo de síntesis de la cadena de ubiquitina unida a la lisina 48 por el complejo de ubiquitina-ligasa cullin-RING SCF-Cdc34. Cell 123, 1107-1120
  12. ^ Pierce, N., Kleiger, G., Shan, S. y Deshaies, RJ (2009). Detección de ubiquitinación secuencial en una escala de tiempo de milisegundos. Naturaleza 462, 615-619
  13. ^ Kleiger, G., Saha, A., Lewis, S., Kuhlman, B. y Deshaies, RJ (2009). El ensamblaje y desensamblaje rápidos de E2-E3 permiten la ubiquitinación procesiva de los sustratos de la ubiquitina ligasa cullin-RING. Cell 139, 957-968
  14. ^ Cope, GA, Suh, GS, Aravind, L., Schwarz, SE, Zipursky, SL, Koonin, EV y Deshaies, RJ (2002). Función del motivo de metaloproteasa predicho de Jab1/Csn5 en la escisión de NEDD8 de CUL1. Science 298, 608-611
  15. ^ Verma, R., Aravind L., Oania, R., McDonald, WH, Yates, JR III, Koonin, EV y Deshaies, RJ (2002). Papel de la metaloproteasa Rpn11 en la desubiquitinación y degradación por el proteosoma 26S. Ciencia 298, 611-615
  16. ^ Lyapina, S., Cope, G., Shevchenko, A., Serino, G., Tsuge, T., Zhou, C., Wolf, DA, Wei, N., Shevchenko, A. y Deshaies, RJ (2001). Promoción de la escisión del conjugado NEDD-CUL1 por el señaloma COP9. Science 18, 1382-1385
  17. ^ Pierce, NW, Lee, JE, Liu, X., Sweredoski, MJ, Graham, RL, Larimore, EA, Rome, M., Zheng, N., Clurman, BE, Hess, S., Shan, SO y Deshaies, RJ (2013). Cand1 promueve el ensamblaje de nuevos complejos SCF a través del intercambio dinámico de proteínas de la caja F. Cell 153, 206-215
  18. ^ Verma, R., Chen, S., Feldman, R., Schieltz, D., Yates, J. y Deshaies, RJ (2000). Proteómica proteosomal: identificación de proteínas que interactúan con el proteosoma sensibles a nucleótidos mediante análisis espectrométrico de masas de proteosomas purificados por afinidad. Mol. Biol. Cell 11, 3425-39
  19. ^ Verma, R., Aravind L., Oania, R., McDonald, WH, Yates, JR III, Koonin, EV y Deshaies, RJ (2002). Papel de la metaloproteasa Rpn11 en la desubiquitinación y degradación por el proteosoma 26S. Ciencia 298, 611-615
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  21. ^ Verma, R., Oania, R., Fang, R., Smith, GT y Deshaies, RJ (2011). Cdc48/p97 media la renovación dependiente de la radiación UV de la ARN polimerasa II. Mol. Cell 41, 82-92
  22. ^ Verma, R., Oania, RS, Kolawa, NJ y Deshaies, RJ (2013). Cdc48/p97 promueve la degradación de polipéptidos nacientes aberrantes unidos al ribosoma. Elife 2, e00308
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