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Craig M. Crews

Craig M. Crews (nacido el 1 de junio de 1964) es un científico estadounidense de la Universidad de Yale conocido por sus contribuciones a la biología química . Es conocido por sus contribuciones al campo de la proximidad inducida a través de su trabajo en la creación de moléculas heterobifuncionales que "secuestran" procesos celulares al inducir la interacción de dos proteínas dentro de una célula viva. [1] Su trabajo inicial se centró en el descubrimiento de quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC) para desencadenar la degradación de proteínas causantes de enfermedades, un proceso conocido como degradación de proteínas dirigida (TPD), y desde entonces ha desarrollado nuevas versiones de -TAC para aprovechar otros procesos celulares y familias de proteínas para tratar enfermedades. [2]

En la Universidad de Yale , ocupa la Cátedra John C. Malone de Biología Molecular, Celular y del Desarrollo , y también tiene nombramientos conjuntos en los departamentos de Química y Farmacología . [3] [4] Crews fundó y es el Director Ejecutivo del Centro de Descubrimiento Molecular de Yale. [5]

Educación y formación

Crews se graduó de la Universidad de Virginia en 1986 con una licenciatura en química, después de lo cual realizó investigaciones en la Universidad de Tübingen como becario del Servicio Alemán de Intercambio Académico (DAAD). [6] Como estudiante de posgrado en el laboratorio de Raymond Erikson en la Universidad de Harvard , Crews fue el primero en purificar y clonar la quinasa MAP quinasa MEK1 , [7] [8] una molécula de señalización clave que controla los procesos celulares que impulsan el cáncer, incluida la proliferación y la supervivencia. [9] [10] Desde entonces, varias empresas de biotecnología han buscado apuntar a MEK1 para el tratamiento del cáncer . [11]

Posteriormente trabajó en el grupo de investigación de Stuart Schreiber como miembro del Instituto de Investigación del Cáncer antes de unirse a la facultad de la Universidad de Yale como profesor asistente en Biología Molecular, Celular y del Desarrollo en 1995. [6]

Investigación

Crews estudia la proteostasis controlada , es decir, la modulación farmacológica del recambio proteico. [12] En 2001, Crews desarrolló, en colaboración con Ray Deshaies, quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC), [13] [14] una nueva tecnología para inducir la proteólisis . [12] Las PROTAC son moléculas diméricas que reclutan proteínas intracelulares específicas a la maquinaria de control de calidad celular (es decir, una ligasa de ubiquitina E3 ) de manera catalítica para su posterior eliminación por el proteasoma. [15] Esta tecnología tiene el potencial de permitir la orientación farmacológica de proteínas que anteriormente se consideraban "intratables", incluidas muchas responsables de la resistencia a los fármacos en el cáncer. [16] El entusiasmo en torno a este campo ha dado lugar a una gran inversión privada y pública en enfoques terapéuticos basados ​​en la degradación proteica dirigida. [17] Antes de su trabajo en PROTAC, los estudios de síntesis y modo de acción del laboratorio de Crews del producto natural epoxomicina revelaron que es un inhibidor potente y selectivo del proteasoma . [18] Los esfuerzos posteriores en química medicinal produjeron el inhibidor del proteasoma YU101 que contiene epoxicetona, [19] que sirvió como base para el fármaco carfilzomib contra el mieloma múltiple . [20] [21]

La investigación inicial de Crews en Yale exploró la síntesis y el modo de acción del producto natural epoxomicina, que resultó ser un inhibidor potente y selectivo del proteasoma a través de su farmacóforo epoxicetona. [22] [23] Los esfuerzos posteriores de Crews en química medicinal produjeron el inhibidor del proteasoma que contiene epoxicetona , YU101. [24]

En 2003, Crews cofundó la empresa de biotecnología Proteolix para desarrollar YU101, que finalmente sirvió como compuesto original del fármaco carfilzomib (Kyprolis) contra el mieloma múltiple . [25] Basándose en el éxito de los ensayos de fase II de carfilzomib , Onyx Pharmaceuticals adquirió Proteolix en 2009 y fue adquirida por Amgen en 2013. [26] [27] La ​​FDA aprobó el carfilzomib para tratar el mieloma múltiple en 2012. [28]

Proximidad inducida

El trabajo de Crews sobre los inhibidores del proteasoma finalmente inspiró el concepto de proximidad inducida, comenzando con el uso de moléculas heterobifuncionales, ahora conocidas como PROTAC , para secuestrar la maquinaria de degradación de la célula para inducir la degradación de las proteínas objetivo. [29]

El trabajo de Crews en el campo de la proximidad inducida ha llevado al desarrollo de una serie de candidatos terapéuticos en investigación destinados a tratar proteínas que son difíciles de atacar utilizando la tecnología de moléculas pequeñas existente. [16] [17] La ​​empresa de Crews, Arvinas, está desarrollando un PROTAC clínicamente avanzado , ARV-471, que es la primera molécula de proximidad heterobifuncional inducida que demuestra una prueba de concepto clínica. [30]

Él y su colaborador Ray Deshaies desarrollaron por primera vez el concepto PROTAC en 2001. [31] Los PROTAC son moléculas heterobifuncionales que inician la eliminación dependiente del proteasoma de proteínas específicas mediante la unión simultánea de la proteína y una ligasa de ubiquitina (es decir, una ligasa de ubiquitina E3 ). La proximidad inducida del objetivo y la ligasa cataliza la ubiquitinación de la proteína objetivo, marcando la proteína objetivo para su reconocimiento por el proteasoma. [32] Los PROTAC tienen el potencial de permitir la focalización farmacológica de proteínas que anteriormente se creían "imposibles de tratar", como aquellas con sitios activos inaccesibles o no selectivos, incluidas muchas responsables de la resistencia a los fármacos en el cáncer . [16]

Empresas de biotecnología

Crews ha fundado tres empresas de biotecnología para desarrollar los TAC descubiertos en su laboratorio de investigación de Yale , cada uno de los cuales induce interacciones proteína-proteína dentro de distintas clases objetivo para lograr un efecto terapéutico.

En 2013, Crews fundó Arvinas, con sede en New Haven , que utiliza la tecnología PROTAC descubierta en su laboratorio para desarrollar medicamentos para tratar el cáncer, la neurodegeneración y otras enfermedades . [33] Cabe destacar que los medicamentos PROTAC de Arvinas han demostrado con éxito la disponibilidad oral en ensayos clínicos , superando un desafío clave al que se enfrenta el desarrollo de medicamentos basados ​​en PROTAC desde su concepción, debido a su tamaño atípicamente grande y sus propiedades farmacológicas . [34]

A partir de 2023, Arvinas tiene tres terapias PROTAC en ensayos clínicos. [35] El más avanzado es vepdegestrant (ARV-471), un PROTAC dirigido al receptor de estrógeno , en ensayos de fase 3 para tratar el cáncer de mama metastásico . En 2021, Arvinas y Pfizer, Inc. se asociaron para desarrollar conjuntamente vepdegestrant . [36] Los datos de la fase 1/2 han demostrado una seguridad, tolerabilidad y farmacocinética prometedoras para ambos fármacos, y ambos fármacos parecieron ser bien tolerados. [34] [37] Además, los ensayos clínicos en curso han demostrado evidencia de eficacia . [37] [38]

En 2019, Crews fundó Halda Therapeutics, una empresa de biotecnología respaldada por capital de riesgo que está desarrollando RIPTAC, o quimeras de focalización de proximidad inducida regulada, para el tratamiento del cáncer. [39] A diferencia de los PROTAC , los RIPTAC no provocan directamente la degradación de una proteína objetivo. [40] En cambio, los RIPTAC inducen la formación de un complejo estable entre una proteína objetivo expresada selectivamente en el tejido canceroso y una proteína expresada más ampliamente esencial para la supervivencia celular. [41] La interacción cooperativa proteína:proteína (PPI) resultante anula la función de la proteína esencial, lo que conduce a la muerte de las células cancerosas que expresan la proteína objetivo.

En 2021, Crews fundó Siduma Therapeutics para promover otros conceptos heterobifuncionales novedosos con amplia utilidad en el desarrollo de fármacos. [42]

Publicaciones

Premios y reconocimientos

Referencias

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Enlaces externos