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Proteólisis dirigida a quimera

TL 12-186, un PROTAC basado en talidomida dirigido a la proteína GSPT1 , un factor de terminación de la traducción [1]

Una quimera dirigida a proteólisis ( PROTAC ) [2] es una molécula que puede eliminar proteínas específicas no deseadas. En lugar de actuar como un inhibidor enzimático convencional , un PROTAC funciona induciendo proteólisis intracelular selectiva . Los PROTAC, una molécula heterobifuncional con dos dominios activos y un conector, constan de dos moléculas de unión a proteínas unidas covalentemente: una capaz de unirse a una ubiquitina ligasa E3 y otra que se une a una proteína objetivo destinada a la degradación. El reclutamiento de la ligasa E3 en la proteína diana da como resultado la ubiquitinación y la posterior degradación de la proteína diana a través del proteosoma . Debido a que los PROTAC solo necesitan unirse a sus objetivos con alta selectividad (en lugar de inhibir la actividad enzimática de la proteína objetivo), actualmente hay muchos esfuerzos para reestructurar moléculas inhibidoras previamente ineficaces como PROTAC para fármacos de próxima generación. [3] [4]

Descrita inicialmente por Kathleen Sakamoto, Craig Crews y Ray Deshaies en 2001, [5] la tecnología PROTAC ha sido aplicada por varios laboratorios de descubrimiento de fármacos utilizando varias ligasas E3, [6] incluida pVHL , [7] [8] [9] CRBN , [10] [11] Mdm2 , [12] beta-TrCP1 , [5] DCAF15 , [13] DCAF16, [13] RNF114 , [13] y c-IAP1 . [14] La Universidad de Yale otorgó la licencia de la tecnología PROTAC a Arvinas en 2013-2014. [15] [16]

En 2019, Arvinas puso dos PROTAC en ensayos clínicos: bavdegalutamida (ARV-110), un degradador del receptor de andrógenos , y vepdegestrante (ARV-471), un degradador del receptor de estrógeno . [17] [18]

Mecanismo de acción

Mecanismo. E1, E2, E3: enzimas de ubiquitinación ; Ub = ubiquitina; objetivo = proteína a degradar [1]

Los PROTAC logran la degradación mediante el "secuestro" del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) de la célula al reunir la proteína objetivo y una ligasa E3. [19]

Primero, la E1 activa y conjuga la ubiquitina con la E2. [13] El E2 luego forma un complejo con la ligasa E3. La ligasa E3 se dirige a las proteínas y une covalentemente la ubiquitina a la proteína de interés. [19] Finalmente, después de que se forma una cadena de ubiquitina, el proteosoma 26S reconoce y degrada la proteína . [17] Los PROTAC aprovechan este sistema celular al colocar la proteína de interés muy cerca de la ligasa E3 para catalizar la degradación. [17]

A diferencia de los inhibidores tradicionales, los PROTAC tienen un mecanismo catalítico , en el que el propio PROTAC se recicla después de que se degrada la proteína objetivo. [17]

Diseño y desarrollo

La proteína dirigida a la ojiva, la ligasa E3 y el conector deben considerarse para el desarrollo de PROTAC. La formación de un complejo ternario entre la proteína de interés, PROTAC y la ligasa E3 se puede evaluar para caracterizar la actividad de PROTAC porque a menudo conduce a la ubiquitinación y posterior degradación de la proteína objetivo. [13] Se observa comúnmente un efecto gancho con altas concentraciones de PROTAC debido a la naturaleza bifuncional del degradador. [13]

Actualmente, pVHL y CRBN se han utilizado en ensayos preclínicos como ligasas E3. [13] Sin embargo, todavía quedan cientos de ligasas E3 por explorar, y algunas ofrecen la oportunidad de lograr especificidad celular.

Beneficios

En comparación con los inhibidores tradicionales, los PROTAC muestran múltiples beneficios que los convierten en candidatos farmacológicos deseables. Debido a su mecanismo catalítico, los PROTAC se pueden administrar en dosis más bajas en comparación con sus análogos inhibidores, [18] aunque se debe tener cuidado para lograr la biodisponibilidad oral si se administran por esa vía. [20] Se ha demostrado que algunos PROTAC son más selectivos que sus análogos inhibidores, lo que reduce los efectos no deseados. [18] Los PROTAC tienen la capacidad de apuntar a proteínas que antes no eran farmacológicas, ya que no necesitan apuntar a bolsas catalíticas. [18] Esto también ayuda a prevenir la resistencia a los medicamentos impulsada por mutaciones que a menudo se encuentra en los inhibidores enzimáticos.

bases de datos PROTAC

Referencias

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