La RTX-III (neurotoxina-III) es una neurotoxina peptídica derivada de la anémona de mar Radianthus macrodactylus. La toxina actúa sobre los canales de sodio dependientes del voltaje impidiendo su inactivación completa, lo que puede provocar una entrada prolongada de iones de sodio y la despolarización de la membrana celular.
La RTX-III es secretada por la anémona de mar Radianthus macrodactylus , también conocida como Heteractis crispa , que habita en los océanos Índico y Pacífico. [2]
El neuropéptido RTX-III consta de 48 aminoácidos reticulados por tres enlaces disulfuro . [3]
La secuencia de aminoácidos de la neurotoxina-III es:
y su masa molecular es 5378,33 Da. [3]
Debido a las características estructurales de RTX-III, esta toxina se clasifica como una neurotoxina de anémona de mar de tipo II . La toxina tiene un grupo guanidina de residuos Arg13 [2] , así como puentes disulfuro que pueden ser importantes para mantener su conformación activa. [5]
RTX-III es altamente homóloga con ShI, también una toxina tipo II de la anémona de mar Stichodactyla helianthus , donde sus secuencias comparten el 88% de identidad. [3] [6] [7] RTX-III también comparte una homología significativa con otras toxinas de la familia tipo II, incluidas RpII y RTX-VI. [8]
RTX-III es un activador de Na v (también conocido como abridor de canales de sodio ), que provoca cambios en el funcionamiento de los canales de sodio dependientes del voltaje de artrópodos, insectos y mamíferos. La investigación ha demostrado evidencia de unión por afinidad con varios tipos de canales de sodio. [8] La toxina modula el subtipo BgNa v 1 de los insectos y el subtipo VdNa v 1 de los aracnoides. En los mamíferos, afecta selectivamente al sistema nervioso central , modulando Na v 1.1 , Na v 1.2 y Na v 1.3 , así como el subtipo Na v 1.6 . [8]
Se cree que todas las toxinas de las anémonas de mar se unen dentro del sitio de unión 3 de los canales de sodio dependientes de voltaje. Se propone que el sitio de unión de RTX-III, en particular, se superponga con el de las toxinas α del escorpión que inactivan los canales y las toxinas δ de la araña , aunque no es completamente idéntico. [8]
La RTX-III previene o reduce la velocidad con la que se inactivan los canales de sodio. La toxina inhibe la inactivación de los canales de sodio dependientes de voltaje de manera selectiva. Los canales de sodio pueden permanecer abiertos durante más tiempo de lo normal y, en consecuencia, la entrada de sodio se prolonga. [2] A su vez, la entrada de sodio puede despolarizar el valor del potencial de membrana hacia un potencial de membrana más positivo. Por lo tanto, la inactivación será incompleta y menos sensible a cualquier cambio de potencial, lo que ralentiza la cinética de inactivación del sodio. [8]
La RTX-III difiere de la forma convencional en que operan las anémonas de mar: un residuo de arginina es el centro de unión con un canal de sodio. [2] En el caso de la neurotoxina-III, se plantea la hipótesis de que Arg13 puede desempeñar un papel en la selección de isoformas específicas del canal de sodio . [2] [9] [10] Sin embargo, estos hallazgos podrían aplicarse solo parcialmente a la RTX-III, ya que se investigó una toxina homóloga diferente: la RTX-VI. [9] [10]
La RTX-III presenta una alta toxicidad en los mamíferos. La LD50 para ratones varía de 25 a 40 µg/kg, mientras que la LD100 es de 82 µg/kg en los artrópodos. [3] Las sustituciones de aminoácidos específicos en la secuencia de RTX-III se producen en las posiciones más tóxicas para los ratones. [3]
Los valores de CE 50 de RTX-III también difieren entre mamíferos (381,8 nM) e insectos/artrópodos (978,1 nM). [8] RTX-III muestra una mayor potencia en canales de arácnidos e insectos, con altos valores de CE 50. Sin embargo, en canales de mamíferos la toxina puede ser menos potente, mostrando valores de CE 50 bajos . [8] Dado que RTX-III es producida por una anémona de mar, su función principal es la modulación efectiva de los canales de sodio de los artrópodos, de modo que la presa queda inmovilizada pero no necesariamente muerta. [8]
Las propiedades tóxicas de RTX-III se distribuyen entre sus numerosos grupos funcionales , como el grupo guanidina Arg-13 [11] y el grupo amino Gly-1. [2]
La investigación actual no ha llegado a ninguna conclusión significativa sobre el tratamiento o el uso terapéutico de RTX-III.