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SCN8A

La subunidad alfa de la proteína del canal de sodio tipo 8, también conocida como Na v 1.6, es una proteína de membrana codificada por el gen SCN8A . [5] [6] Na v 1.6 es una isoforma del canal de sodio y es el principal canal de sodio dependiente de voltaje en cada nodo de Ranvier . Los canales están altamente concentrados en los axones sensoriales y motores en el sistema nervioso periférico y se agrupan en los nodos del sistema nervioso central. [7] [8] [9]

Estructura

El gen SCN8A codifica el canal de sodio dependiente de voltaje Na v 1.6, que contiene 27 exones y mide 170 kb. El canal de sodio dependiente de voltaje está compuesto por 1980 residuos. Al igual que otros canales de sodio, el canal de sodio Na v 1.6 es un monómero compuesto por cuatro dominios homólogos (I-IV) y 25 segmentos transmembrana. El gen SCN8A codifica los segmentos transmembrana S3-S4 que forman un bucle intracelular. [10]

Función

Los potenciales de acción Na v 1.6, que se muestran en azul, demuestran una mayor despolarización, una frecuencia más alta y un tiempo de disparo más prolongado antes de la despolarización en comparación con los potenciales de acción observados en otras isoformas del canal de sodio, que se muestran en rojo.

Al igual que otros canales de iones de sodio , Na v 1.6 facilita la propagación del potencial de acción cuando el potencial de membrana se despolariza por un influjo de iones Na + . Sin embargo, Na v 1.6 es capaz de sostener la excitación y activación repetitiva. La característica de activación de alta frecuencia de Na v 1.6 es causada por una corriente de sodio persistente y resurgente. Esta característica es causada por la activación lenta del canal de sodio después de la repolarización, [11] que permite una corriente de sodio en estado estable después de la propagación del potencial de acción inicial. La corriente de sodio en estado estable contribuye a la despolarización del siguiente potencial de acción. Además, el umbral de activación de Na v 1.6 es menor en comparación con otros canales de sodio comunes como Na v 1.2. Esta característica permite que los canales de Na v 1.6 se recuperen rápidamente de la inactivación y mantengan una alta tasa de actividad. [12]

El Na v 1.6 se expresa principalmente en los nódulos de Ranvier en los axones mielinizados, pero también se concentra en gran medida en el extremo distal del cono axónico, las células granulares cerebelosas y las neuronas de Purkinje y, en menor medida, en los axones y dendritas no mielinizados. [12] Dada la ubicación del Na v 1.6, el canal contribuye al umbral de activación de una neurona determinada, ya que los impulsos eléctricos de varias entradas se suman en el cono axónico para alcanzar el umbral de activación antes de propagarse por el axón. Otras isoformas del canal de sodio se expresan en el extremo distal del cono axónico, incluidas Na v 1.1 y Na v 1.2. [8]

Motivo IQ Nav1.6 en complejo con CaM [13]

Los canales Na V 1.6 demuestran resistencia contra la regulación de la fosforilación de proteínas. Los canales de sodio son modulados por la fosforilación de la proteína quinasa A y la proteína quinasa C (PKC), que reducen las corrientes pico de sodio. La dopamina y la acetilcolina disminuyen las corrientes de sodio en las neuronas piramidales del hipocampo a través de la fosforilación. De manera similar, los receptores de serotonina en la corteza prefrontal son regulados por la PKC para reducir las corrientes de sodio. [11] La regulación fosforilada en los canales de sodio ayuda a retardar la inactivación. Sin embargo, los canales Na V 1.6 carecen de sitios de proteína quinasa adecuados. Los sitios de fosforilación en los residuos de aminoácidos Ser573 y Ser687 se encuentran en otros canales de sodio, pero no están bien conservados en Na V 1.6. La falta de residuos de serina conduce a la capacidad del canal de activarse de manera constante y rápida después de la inactivación. [14]

El Na V 1.6 está regulado inversamente por la calmodulina (CaM). La CaM interactúa con el motivo isoleucina-glutamina (IQ) del Na V 1.6 para inactivar el canal. El motivo IQ se pliega en una hélice cuando interactúa con la CaM y la CaM inactivará el Na V 1.6 dependiendo de la concentración de calcio. El IQ del Na V 1.6 demuestra una afinidad moderada por la CaM en comparación con otras isoformas del canal de sodio como el Na V 1.6. La diferencia en la afinidad de la CaM contribuye a la resistencia del Na V 1.6 a la inactivación. [15]

Importancia clínica

La primera mutación conocida en humanos fue descubierta por Krishna Veeramah y Michael Hammer en 2012. [16] Se secuenció el genoma de un niño que presentaba encefalopatía epiléptica y se reveló una mutación sin sentido de novo , p.Asn1768Asp. Las mutaciones sin sentido en Na v 1.6 aumentaron la función del canal al aumentar la duración de la corriente de sodio persistente y evitaron la inactivación completa después de la hiperpolarización. El 20% de la corriente inicial persistió 100 ms después de la hiperpolarización, lo que resultó en hiperexcitabilidad de la neurona y aumentó la probabilidad de activación prematura o involuntaria. Además de la encefalopatía epiléptica, el paciente presentó retraso del desarrollo, características autistas, discapacidad intelectual y ataxia.

La conversión de los canales de sodio se ha visto implicada en la desmielinización de los axones relacionada con la esclerosis múltiple (EM). En las primeras etapas de la mielinización, los canales Na v 1.2 inmaduros superan en número a los Na v 1.6 en los axones. Sin embargo, los canales Na v 1.6 maduros reemplazan gradualmente a los otros canales a medida que continúa la mielinización, lo que permite una mayor velocidad de conducción dado el umbral inferior de Na v 1.6. [8] Sin embargo, en los modelos de EM, se observa la conversión de los canales de sodio de Na v 1.6 maduros a Na v 1.2. [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000196876 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000023033 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Consultado el 25 de julio de 2022 .
  6. ^ "Gen Entrez: canal de sodio SCN8A, dependiente de voltaje, tipo VIII, subunidad alfa".
  7. ^ Caldwell JH, Schaller KL, Lasher RS, Peles E, Levinson SR (mayo de 2000). "El canal de sodio Na(v)1.6 se localiza en los nodos de Ranvier, las dendritas y las sinapsis". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 97 (10): 5616–20. Bibcode :2000PNAS...97.5616C. doi : 10.1073/pnas.090034797 . PMC 25877 . PMID  10779552. 
  8. ^ abc Boiko T, Rasband MN, Levinson SR, Caldwell JH, Mandel G, Trimmer JS, Matthews G (abril de 2001). "La mielina compacta dicta la orientación diferencial de dos isoformas del canal de sodio en el mismo axón". Neuron . 30 (1): 91–104. doi : 10.1016/s0896-6273(01)00265-3 . PMID  11343647. S2CID  7168889.
  9. ^ Tzoumaka E, Tischler AC, Sangameswaran L, Eglen RM, Hunter JC, Novakovic SD (abril de 2000). "Distribución diferencial del canal de sodio rPN4/NaCh6/Scn8a sensible a la tetrodotoxina en el sistema nervioso". Journal of Neuroscience Research . 60 (1): 37–44. doi :10.1002/(SICI)1097-4547(20000401)60:1<37::AID-JNR4>3.0.CO;2-W. PMID  10723066. S2CID  46539625.
  10. ^ O'Brien JE, Meisler MH (octubre de 2013). "Canal de sodio SCN8A (Nav1.6): propiedades y mutaciones de novo en la encefalopatía epiléptica y la discapacidad intelectual". Frontiers in Genetics . 4 : 213. doi : 10.3389/fgene.2013.00213 . PMC 3809569 . PMID  24194747. 
  11. ^ ab Chen Y, Yu FH, Sharp EM, Beacham D, Scheuer T, Catterall WA (agosto de 2008). "Propiedades funcionales y neuromodulación diferencial de los canales Na(v)1.6". Neurociencias moleculares y celulares . 38 (4): 607–15. doi :10.1016/j.mcn.2008.05.009. PMC 3433175 . PMID  18599309. 
  12. ^ ab Freeman SA, Desmazières A, Fricker D, Lubetzki C, Sol-Foulon N (febrero de 2016). "Mecanismos de agrupamiento de canales de sodio y su influencia en la conducción del impulso axonal". Ciencias de la vida celular y molecular . 73 (4): 723–35. doi :10.1007/s00018-015-2081-1. PMC 4735253 . PMID  26514731. 
  13. ^ Reddy Chichili VP, Xiao Y, Seetharaman J, Cummins TR, Sivaraman J (2013). "Base estructural para la modulación del canal de sodio dependiente de voltaje neuronal NaV1.6 por calmodulina". Scientific Reports . 3 : 2435. Bibcode :2013NatSR...3E2435C. doi :10.1038/srep02435. PMC 3743062 . PMID  23942337. 
  14. ^ Chen Y, Yu FH, Sharp EM, Beacham D, Scheuer T, Catterall WA (agosto de 2008). "Propiedades funcionales y neuromodulación diferencial de los canales Na(v)1.6". Neurociencias moleculares y celulares . 38 (4): 607–15. doi :10.1016/j.mcn.2008.05.009. PMC 3433175 . PMID  18599309. 
  15. ^ Reddy Chichili VP, Xiao Y, Seetharaman J, Cummins TR, Sivaraman J (14 de agosto de 2013). "Base estructural para la modulación del canal de sodio dependiente de voltaje neuronal NaV1.6 por calmodulina". Scientific Reports . 3 : 2435. Bibcode :2013NatSR...3E2435C. doi :10.1038/srep02435. PMC 3743062 . PMID  23942337. 
  16. ^ Veeramah KR, O'Brien JE, Meisler MH, Cheng X, Dib-Hajj SD, Waxman SG, Talwar D, Girirajan S, Eichler EE, Restifo LL, Erickson RP, Hammer MF (marzo de 2012). "Mutación patógena de novo de SCN8A identificada mediante secuenciación del genoma completo de un cuarteto familiar afectado por encefalopatía epiléptica infantil y SUDEP". American Journal of Human Genetics . 90 (3): 502–10. doi :10.1016/j.ajhg.2012.01.006. PMC 3309181 . PMID  22365152. 
  17. ^ Craner MJ, Newcombe J, Black JA, Hartle C, Cuzner ML, Waxman SG (mayo de 2004). "Cambios moleculares en neuronas en esclerosis múltiple: expresión axonal alterada de los canales de sodio Nav1.2 y Nav1.6 y del intercambiador Na+/Ca2+". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 101 (21): 8168–73. Bibcode :2004PNAS..101.8168C. ​​doi : 10.1073/pnas.0402765101 . PMC 419575 . PMID  15148385. 

Lectura adicional

Enlaces externos


Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .