stringtranslate.com

RANGO

El activador del receptor del factor nuclear κ B ( RANK ), también conocido como receptor TRANCE o TNFRSF11A , es un miembro de la subfamilia molecular del receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR). RANK es el receptor del ligando RANK ( RANKL ) y parte de la vía de señalización RANK/RANKL/OPG que regula la diferenciación y activación de los osteoclastos . Se asocia con la remodelación y reparación ósea, la función de las células inmunitarias, el desarrollo de los ganglios linfáticos, la regulación térmica y el desarrollo de las glándulas mamarias. La osteoprotegerina (OPG) es un receptor señuelo para RANKL y regula la estimulación de la vía de señalización de RANK al competir por RANKL. El dominio citoplasmático de RANK se une a los TRAF 1, 2, 3, 5 y 6 que transmiten señales a objetivos posteriores como NF-κB y JNK .

RANK se expresa constitutivamente en músculo esquelético, timo, hígado, colon, intestino delgado, glándula suprarrenal, osteoclastos , células epiteliales de la glándula mamaria, próstata, células vasculares [5] y páncreas. Lo más habitual es que la activación de NF-κB esté mediada por RANKL, pero la sobreexpresión de RANK por sí sola es suficiente para activar la vía de NF-κB. [6]

RANKL (activador del receptor para el ligando del factor nuclear κ B) se encuentra en la superficie de las células estromales , osteoblastos y células T. [7] [8] [9] Las mutaciones que afectan a RANK se han asociado con osteopetrosis maligna infantil en humanos, ratones y gatos. [10]

Estructura

RANK es una proteína transmembrana de tipo I de 616 aminoácidos . Su dominio extracelular consta de 184 aminoácidos, su dominio transmembrana tiene 21 aminoácidos y su dominio citoplasmático consta de 383 aminoácidos. [11] Al igual que otros miembros de la familia TNFR, tiene cuatro dominios de pseudorepetición (CRD) extracelulares ricos en cisteína . Comparte un 40% de identidad de aminoácidos con CD40 . RANK está codificado en el cromosoma humano 18q22.1. Muestra una homología del 85% entre homólogos humanos y de ratón. [6]

Hay dos monómeros de RANK relacionados por simetría doble no cristalográfica perpendicular al eje largo de las moléculas en la unidad asimétrica. RANK contiene cuatro CRD que abarcan una longitud de 100 Angstroms, lo que lo convierte en el miembro más largo de la familia TNFR hasta la fecha. [12]

La unión de RANKL a RANK trimeriza el receptor y activa una vía de señalización. El complejo RANK-RANKL forma un complejo heterohexámero. Sólo dos de los cuatro CRD de RANK están en contacto directo con el RANKL. La mayoría de los residuos del complejo son hidrófilos. A diferencia de otros miembros del TNFSF, cada interacción de superficie en RANK-RANKL es continua. [12]

Función

Osteoclastogénesis

Se ha demostrado que TRAF6 es imprescindible para la vía de osteoclastogénesis relacionada con RANK. [13] RANKL se une a RANK, que luego se une a TRAF6. TRAF6 estimula la activación de las vías de la quinasa N-terminal c-jun (JNK) y del factor nuclear kappa-b (NF-κB) que desencadenan la diferenciación y activación de los osteoclastos. Este sistema está equilibrado por la expresión relativa de OPG a RANKL, que están altamente regulados por muchos factores, incluidas hormonas, señales inmunes y factores de crecimiento. Una sobreexpresión de RANKL puede provocar una sobreproducción y activación de osteoclastos, que descomponen el hueso. El equilibrio entre RANKL y OPG es un objetivo para la terapia en muchas enfermedades, incluida la osteoporosis asociada a deficiencia de estrógenos, la artritis reumatoide, la enfermedad de Paget, la enfermedad periodontal y los tumores y neoplasias malignas de los huesos. [14]

Termorregulación

También se ha demostrado que RANK es clave en la señalización de termorregulación en las mujeres, que parece estar regulada por las hormonas sexuales ováricas. RANK se expresa en regiones clave del cerebro asociadas con la termorregulación. La inactivación de RANK en estas regiones provoca una pérdida de la respuesta febril al aumento de niveles de RANKL. También se ha demostrado que es un mediador crítico de la respuesta febril a la fiebre inducida por lipopolisacáridos y las citocinas proinflamatorias IL-1B y TNFa. Esta función clave del sistema RANK-RANKL puede vincular la osteoporosis y los sofocos vistos como síntomas de cambios hormonales en mujeres posmenopáusicas. [15]

Desarrollo de la glándula mamaria

RANK se expresa constitutivamente en los tejidos epiteliales mamarios. El calcio transferido de la madre al feto y al recién nacido proviene de la degradación del hueso femenino por el aumento de la actividad osteoclástica, que está regulada por el eje RANK/RANKL. RANKL también funciona a través de RANK para proporcionar señales de proliferación y supervivencia para promover las etapas finales del desarrollo de la glándula mamaria lactante. RANK o RANKL disfuncional provoca la detención de la diferenciación y expansión de los haces alveolares hacia estructuras mamarias lobulillo-alveolares maduras, inhabilitando la producción de leche. [dieciséis]

Significación clínica

Cáncer

Se ha informado que RANK y RANKL se expresan en algunas líneas celulares de cáncer de mama y de próstata. La expresión de RANKL en las células T infiltrantes dentro de los carcinomas mamarios activa las células epiteliales mamarias neoplásicas que expresan RANK que estimulan la metástasis. La expresión de RANKL en estas células y la expresión de RANK en células óseas puede ser la presentación biológica de la idea de semilla y suelo de Paget. La afinidad por RANK de RANKL puede ser la razón por la que estos cánceres tienden a metastatizar en los huesos. Una vez que el tumor se siembra en el hueso, las células tumorales estimulan la resorción ósea secretando factores como RANKL o incitando al estroma circundante a expresar factores de crecimiento. Estos factores de crecimiento luego regulan positivamente la producción de RANKL, lo que conduce a la osteoclastogénesis y la destrucción ósea. La destrucción del hueso libera más factores de crecimiento y RANKL, lo que induce más osteoclastogénesis, lo que desencadena un círculo vicioso de destrucción ósea que se observa en los tumores óseos metastásicos. [11]

Terapias dirigidas

La mayoría de las terapias dirigidas al eje RANK/RANKL/OPG tienen como objetivo regular negativamente la expresión de RANKL o regular positivamente la expresión del receptor señuelo OPG. Por ejemplo, denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano dirigido contra RANKL. En los ensayos de fase I y II, denosumab provocó una disminución de la resorción ósea en pacientes con mieloma múltiple, cáncer de próstata y cáncer de mama. [11] Otro estudio analizó el desarrollo de pequeños miméticos basados ​​en la estructura de OPG que se unen a RANK y a RANKL y causan un acoplamiento defectuoso entre los dos. [17]

Interacciones

Se ha demostrado que RANK interactúa con:

Ver también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000141655 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000026321 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Sattler AM, Schoppet M, Schaefer JR, Hofbauer LC (2004). "Aspectos novedosos sobre el ligando RANK y la osteoprotegerina en la osteoporosis y la enfermedad vascular". Calcif. Tejido Int . 74 (1): 103–106. doi :10.1007/s00223-003-0011-y. PMID  14523602. S2CID  10628044.
  6. ^ ab Anderson DM, Maraskovsky E, Billingsley WL, Dougall WC, Tometsko ME, Roux ER, Teepe MC, DuBose RF, Cosman D, Galibert L (1997). "Un homólogo del receptor de TNF y su ligando mejoran el crecimiento de las células T y la función de las células dendríticas". Naturaleza . 390 (6656): 175–179. Código Bib :1997Natur.390..175A. doi :10.1038/36593. PMID  9367155. S2CID  4373990.
  7. ^ Suda T, Takahashi N, Udagawa N, Jimi E, Gillespie MT, Martin TJ (1999). "Modulación de la diferenciación y función de los osteoclastos por los nuevos miembros de las familias de ligandos y receptores del factor de necrosis tumoral". Endocr. Rdo . 20 (3): 345–357. doi : 10.1210/edrv.20.3.0367 . PMID  10368775.
  8. ^ Wong BR, Josien R, Choi Y (1999). "TRANCE es un miembro de la familia TNF que regula la función de las células dendríticas y los osteoclastos". J. Leukoc. Biol . 65 (6): 715–724. doi : 10.1002/jlb.65.6.715 . PMID  10380891. S2CID  17303204.
  9. ^ Theill LE, Boyle WJ, Penninger JM (2002). "RANK-L y RANK: células T, pérdida ósea y evolución de los mamíferos". Año. Rev. Inmunol . 20 : 795–823. doi : 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064753. PMID  11861618.
  10. ^ Bridavsky M, Kuhl H, Woodruff A, Kornak U, Timmermann B, Mages N, 99 Lives Consortium, Lupiáñez DG, Symmons O, Ibrahim DM (22 de febrero de 2019). "La secuenciación del genoma completo del famoso gato Lil BUB, financiada con financiación colectiva, identifica mutaciones causales de su osteopetrosis y polidactilia". bioRxiv 10.1101/556761 .  S2CID  91203744
  11. ^ abc Schramek D, Penninger JM (2011). "Las numerosas funciones de la señalización RANKL-RANK en huesos, mama y cáncer". IBMS BoneKEY . 8 (5): 237–256. doi :10.1138/20110512.
  12. ^ ab Liu C, Walter TS, Huang P, Zhang S, Zhu X, Wu Y, Wedderburn LR, Tang P, Owens RJ, Stuart DI, Ren J, Gao B (14 de mayo de 2010). "Perspectivas estructurales y funcionales de la interacción y señalización RANKL-RANK" (PDF) . La Revista de Inmunología . 184 (12): 6910–6919. doi : 10.4049/jimmunol.0904033 . PMID  20483727. S2CID  6913229.
  13. ^ Naito A, Azuma S, Tanaka S, Miyazaki T, Takaki S, Takatsu K, Nakao K, Nakamura K, Katsuki M, Yamamoto T, Inoue J (junio de 1999). "Ostepetrosis grave, señalización defectuosa de interleucina-1 y organogénesis de ganglios linfáticos en ratones con deficiencia de TRAF6". De genes a células . 4 (6): 353–62. doi : 10.1046/j.1365-2443.1999.00265.x . PMID  10421844. S2CID  6348480.
  14. ^ Hofbauer LC, Heufelder AE (3 de mayo de 2001). "Papel del activador del receptor del ligando del factor nuclear κB y la osteoprotegerina en la biología de las células óseas". Revista de Medicina Molecular . 79 (5–6): 243–253. doi :10.1007/s001090100226. PMID  11485016. S2CID  22506007.
  15. ^ Hanada R, Leibbrandt A, Hanada T, Kitaoka S, Furuyashiki T, Fujihara H, Trichereau J, Paolino M, Qadri F, Plehm R, Klaere S, Komnenovic V, Mimata H, Yoshimatsu H, Takahashi N, von Haeseler A, Bader M, Kilic SS, Ueta Y, Pifl C, Narumiya S, Penninger JM (26 de noviembre de 2009). "Control central de fiebre y temperatura corporal femenina por RANKL/RANK". Naturaleza . 462 (7272): 505–509. Código Bib :2009Natur.462..505H. doi : 10.1038/naturaleza08596. PMID  19940926. S2CID  4403682.
  16. ^ Fata JE, Kong YY, Li J, Sasaki T, Irie-Sasaki J, Moorehead RA, Elliott R, Scully S, Voura EB, Lacey DL, Boyle WJ, Khokha R, Penninger JM (29 de septiembre de 2000). "El ligando de osteoprotegerina del factor de diferenciación de osteoclastos es esencial para el desarrollo de la glándula mamaria". Celúla . 103 (1): 41–50. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00103-3 . PMID  11051546. S2CID  15438954.
  17. ^ Cheng X, Kinosaki M, Takami M, Choi Y, Zhang H, Murali R (15 de diciembre de 2003). "La desactivación del complejo receptor del activador del receptor del factor nuclear B (RANK) mediante nuevos peptidomiméticos similares a la osteoprotegerina restaura la pérdida ósea in vivo". Revista de Química Biológica . 279 (9): 8269–8277. doi : 10.1074/jbc.M309690200 . PMID  14679212.
  18. ^ abcde Galibert L, Tometsko ME, Anderson DM, Cosman D, Dougall WC (diciembre de 1998). "La participación de múltiples factores asociados al receptor del factor de necrosis tumoral (TNFR) en los mecanismos de señalización del activador del receptor de NF-kappaB, un miembro de la superfamilia TNFR". J. Biol. química . 273 (51): 34120–7. doi : 10.1074/jbc.273.51.34120 . PMID  9852070.
  19. ^ abcd Kim HH, Lee DE, Shin JN, Lee YS, Jeon YM, Chung CH, Ni J, Kwon BS, Lee ZH (enero de 1999). "El activador del receptor de NF-kappaB recluta múltiples adaptadores de la familia TRAF y activa la quinasa N-terminal c-Jun". FEBS Lett . 443 (3): 297–302. doi : 10.1016/S0014-5793(98)01731-1 . PMID  10025951. S2CID  46210019.
  20. ^ abc Darnay BG, Haridas V, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (agosto de 1998). "Caracterización del dominio intracelular del activador del receptor de NF-kappaB (RANK). Interacción con factores asociados al receptor del factor de necrosis tumoral y activación de NF-kappab y quinasa N-terminal c-Jun". J. Biol. química . 273 (32): 20551–5. doi : 10.1074/jbc.273.32.20551 . PMID  9685412.
  21. ^ abc Darnay BG, Ni J, Moore PA, Aggarwal BB (marzo de 1999). "La activación de NF-kappaB por RANK requiere el factor asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAF) 6 y la quinasa inductora de NF-kappaB. Identificación de un nuevo motivo de interacción TRAF6". J. Biol. química . 274 (12): 7724–31. doi : 10.1074/jbc.274.12.7724 . PMID  10075662.
  22. ^ Mizukami J, Takaesu G, Akatsuka H, ​​Sakurai H, Ninomiya-Tsuji J, Matsumoto K, Sakurai N (febrero de 2002). "El activador del receptor del ligando NF-kappaB (RANKL) activa la proteína quinasa quinasa quinasa activada por mitógenos TAK1 a través de un complejo de señalización que contiene RANK, TAB2 y TRAF6". Mol. Celúla. Biol . 22 (4): 992–1000. doi :10.1128/mcb.22.4.992-1000.2002. PMC 134634 . PMID  11809792. 

Otras lecturas

enlaces externos

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos , que se encuentra en el dominio público .