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Ran (proteína)

Ran ( proteína nuclear relacionada con RA ), también conocida como proteína nuclear de unión a GTP, es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen RAN . Ran es una proteína pequeña de 25 kDa que participa en el transporte hacia dentro y hacia fuera del núcleo celular durante la interfase y también participa en la mitosis . Es un miembro de la superfamilia Ras . [5] [6] [7]

Ran es una proteína G pequeña que es esencial para la translocación de ARN y proteínas a través del complejo de poro nuclear . La proteína Ran también ha estado implicada en el control de la síntesis de ADN y la progresión del ciclo celular, ya que se ha descubierto que las mutaciones en Ran alteran la síntesis de ADN. [8]

Función

Ciclo de ejecución

Representación esquemática del ciclo de Ran

Ran existe en la célula en dos formas unidas a nucleótidos: unida a GDP y unida a GTP . RanGDP se convierte en RanGTP mediante la acción de RCC1 , el factor de intercambio de nucleótidos para Ran. RCC1 también se conoce como RanGEF (factor de intercambio de nucleótidos de guanina Ran). La actividad GTPasa intrínseca de Ran se activa mediante la interacción con la proteína activadora de GTPasa Ran (RanGAP), facilitada por la formación de complejos con la proteína de unión a Ran (RanBP). La activación de GTPasa conduce a la conversión de RanGTP a RanGDP, cerrando así el ciclo de Ran.

Ran puede difundirse libremente dentro de la célula, pero debido a que RCC1 y RanGAP se encuentran en diferentes lugares de la célula, la concentración de RanGTP y RanGDP también difiere localmente, creando gradientes de concentración que actúan como señales para otros procesos celulares. RCC1 está unido a la cromatina y, por lo tanto, se encuentra dentro del núcleo . RanGAP es citoplasmático en levaduras y está unido a la envoltura nuclear en plantas y animales. En células de mamíferos, está modificado por SUMO y se une al lado citoplasmático del complejo del poro nuclear a través de la interacción con la nucleoporina RANBP2 (Nup358). Esta diferencia en la ubicación de las proteínas accesorias en el ciclo de Ran conduce a una alta relación RanGTP a RanGDP dentro del núcleo y una relación RanGTP a RanGDP inversamente baja fuera del núcleo. Además de un gradiente del estado de unión de nucleótidos de Ran, existe un gradiente de la proteína en sí, con una mayor concentración de Ran en el núcleo que en el citoplasma. El RanGDP citoplasmático es importado al núcleo por la pequeña proteína NUTF2 (factor de transporte nuclear 2), donde RCC1 puede luego catalizar el intercambio de GDP por GTP en Ran.

Papel en el transporte nuclear durante la interfase

Participación del ciclo Ran en el transporte nucleocitoplasmático en el poro nuclear

Ran participa en el transporte de proteínas a través de la envoltura nuclear al interactuar con las carioferinas y cambiar su capacidad para unirse o liberar moléculas de carga. Las proteínas de carga que contienen una señal de localización nuclear (NLS) son unidas por las importinas y transportadas al núcleo. Dentro del núcleo, RanGTP se une a la importina y libera la carga de importación. La carga que necesita salir del núcleo hacia el citoplasma se une a la exportina en un complejo ternario con RanGTP. Tras la hidrólisis de RanGTP a RanGDP fuera del núcleo, el complejo se disocia y se libera la carga de exportación.

Papel en la mitosis

Durante la mitosis, el ciclo Ran está involucrado en el ensamblaje del huso mitótico y el reensamblaje de la envoltura nuclear después de que los cromosomas se han separado. [9] [10] Durante la profase , el gradiente pronunciado en la relación RanGTP-RanGDP en los poros nucleares se rompe a medida que la envoltura nuclear se vuelve permeable y se desmonta. La concentración de RanGTP se mantiene alta alrededor de los cromosomas ya que RCC1, un factor de intercambio de nucleótidos, permanece unido a la cromatina . [11] RanBP2 (Nup358) y RanGAP se mueven a los cinetocoros donde facilitan la unión de las fibras del huso a los cromosomas. Además, RanGTP promueve el ensamblaje del huso por mecanismos similares a los mecanismos de transporte nuclear: la actividad de los factores de ensamblaje del huso como NuMA y TPX2 es inhibida por la unión a las importinas. Al liberar importinas, RanGTP activa estos factores y, por lo tanto, promueve el ensamblaje del huso mitótico . En la telofase , la hidrólisis de RanGTP y el intercambio de nucleótidos son necesarios para la fusión de vesículas en las envolturas nucleares reformadoras de los núcleos hijos.

Ran y el receptor de andrógenos

El RAN es un coactivador del receptor de andrógenos (ARA24) que se une de forma diferencial con diferentes longitudes de poliglutamina dentro del receptor de andrógenos. La expansión de repeticiones de poliglutamina en el AR está vinculada a la atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de Kennedy). La coactivación del AR por el RAN disminuye con la expansión de poliglutamina dentro del AR, y esta débil coactivación puede conducir a una insensibilidad parcial a los andrógenos durante el desarrollo de la atrofia muscular espinal y bulbar. [12] [13]

Interacciones

Se ha demostrado que Ran interactúa con:

Regulación

La expresión de Ran está reprimida por el microARN miR-10a . [32]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000132341 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000029430 – Ensembl , mayo de 2017
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