La química medicinal o farmacéutica es una disciplina científica en la intersección de la química y la farmacia involucrada en el diseño y desarrollo de fármacos . La química medicinal implica la identificación, síntesis y desarrollo de nuevas entidades químicas adecuadas para uso terapéutico. También incluye el estudio de los fármacos existentes, sus propiedades biológicas y sus relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR). [1] [2]
La química medicinal es una ciencia altamente interdisciplinaria que combina la química orgánica con la bioquímica , la química computacional , la farmacología , la biología molecular , la estadística y la química física .
Los compuestos utilizados como medicamentos suelen ser compuestos orgánicos , que a menudo se dividen en clases amplias de pequeñas moléculas orgánicas (p. ej., atorvastatina , fluticasona , clopidogrel ) y " biológicos " ( infliximab , eritropoyetina , insulina glargina ), los últimos de los cuales son más a menudo preparaciones medicinales de proteínas ( anticuerpos naturales y recombinantes , hormonas , etc.). Los medicamentos también pueden ser compuestos inorgánicos y organometálicos , comúnmente denominados metalofármacos (p. ej., agentes a base de platino , litio y galio como cisplatino , carbonato de litio y nitrato de galio , respectivamente). La disciplina de Química Inorgánica Medicinal investiga el papel de los metales en la medicina (metaloterapéutica), que implica el estudio y tratamiento de enfermedades y condiciones de salud asociadas con metales inorgánicos en sistemas biológicos. Existen varios metaloterapéuticos aprobados para el tratamiento del cáncer (p. ej., contienen Pt, Ru, Gd, Ti, Ge, V y Ga), antimicrobianos (p. ej., Ag, Cu y Ru), diabetes (p. ej., V y Cr) , antibiótico de amplio espectro (p. ej., Bi), trastorno bipolar (p. ej., Li). [3] [4] Otras áreas de estudio incluyen: metalómica , genómica , proteómica , agentes de diagnóstico (p. ej., resonancia magnética: Gd, Mn; rayos X: Ba, I) y radiofármacos (p. ej., 99m Tc para diagnóstico, 186 Re para terapéutica).
En particular, la química medicinal en su práctica más común, centrada en pequeñas moléculas orgánicas, abarca la química orgánica sintética y aspectos de productos naturales y la química computacional en estrecha combinación con la biología química , la enzimología y la biología estructural , con el objetivo conjunto de descubrir y desarrollar nuevos agentes terapéuticos. En la práctica, implica aspectos químicos de identificación y luego una alteración sintética sistemática y exhaustiva de nuevas entidades químicas para hacerlas adecuadas para uso terapéutico. Incluye aspectos sintéticos y computacionales del estudio de fármacos existentes y agentes en desarrollo en relación con sus bioactividades (actividades y propiedades biológicas), es decir, la comprensión de sus relaciones estructura-actividad (SAR). La química farmacéutica se centra en los aspectos de calidad de los medicamentos y tiene como objetivo garantizar la idoneidad para el propósito de los productos medicinales. [5]
En la interfaz biológica, la química medicinal se combina para formar un conjunto de ciencias altamente interdisciplinarias, estableciendo su énfasis orgánico, físico y computacional junto con áreas biológicas como la bioquímica , la biología molecular , la farmacognosia y la farmacología , la toxicología y la medicina veterinaria y humana ; estos, junto con la gestión de proyectos , las estadísticas y las prácticas comerciales farmacéuticas, supervisan sistemáticamente la alteración de los agentes químicos identificados de modo que, después de la formulación farmacéutica , sean seguros y eficaces y, por lo tanto, adecuados para su uso en el tratamiento de enfermedades.
El descubrimiento es la identificación de nuevos compuestos químicos activos, a menudo llamados "hits", que normalmente se encuentran mediante análisis de compuestos para determinar una actividad biológica deseada . [6] Los resultados iniciales pueden provenir de la reutilización de agentes existentes hacia nuevos procesos patológicos, [7] y de observaciones de efectos biológicos de productos naturales nuevos o existentes de bacterias, hongos, [8] plantas, [9] etc. Además, Los aciertos también se originan habitualmente a partir de observaciones estructurales de "fragmentos" de moléculas pequeñas unidos a objetivos terapéuticos (enzimas, receptores, etc.), donde los fragmentos sirven como puntos de partida para desarrollar formas químicamente más complejas mediante síntesis. Finalmente, los éxitos también se originan regularmente a partir de pruebas en masa de compuestos químicos contra objetivos biológicos mediante ensayos bioquímicos o quimioproteómicos , donde los compuestos pueden provenir de nuevas bibliotecas químicas sintéticas que se sabe que tienen propiedades particulares (actividad inhibidora de quinasas, diversidad o similitud con los fármacos, etc.). .), o de colecciones o bibliotecas históricas de compuestos químicos creadas mediante química combinatoria . Si bien existen varios enfoques para la identificación y el desarrollo de aciertos, las técnicas más exitosas se basan en la intuición química y biológica desarrollada en entornos de equipo a través de años de práctica rigurosa destinada únicamente a descubrir nuevos agentes terapéuticos.
Se necesitan más análisis y química, primero para identificar los compuestos de "clasificación" que no proporcionan series que muestren un SAR adecuado y características químicas asociadas con un potencial de desarrollo a largo plazo, luego para mejorar las series de éxito restantes relacionadas con la actividad primaria deseada, así como como actividades secundarias y propiedades fisicoquímicas tales que el agente será útil cuando se administre en pacientes reales. En este sentido, las modificaciones químicas pueden mejorar el reconocimiento y las geometrías de unión ( farmacóforos ) de los compuestos candidatos y, por tanto, sus afinidades por sus objetivos, así como mejorar las propiedades fisicoquímicas de la molécula que subyacen a la farmacocinética / farmacodinámica (PK/PD) necesaria. y perfiles toxicológicos (estabilidad frente a la degradación metabólica, falta de toxicidades geno, hepática y cardíaca, etc.) de modo que el compuesto químico o biológico sea adecuado para su introducción en estudios en animales y humanos. [ cita necesaria ]
Las etapas finales de la química sintética implican la producción de un compuesto líder en cantidad y calidad adecuadas para permitir pruebas en animales a gran escala y luego ensayos clínicos en humanos . Esto implica la optimización de la ruta sintética para la producción industrial a granel y el descubrimiento de la formulación farmacológica más adecuada . La primera de ellas sigue siendo la base de la química medicinal, la segunda aporta la especialización de la ciencia de las formulaciones (con sus componentes de química física y de polímeros y ciencia de materiales). La especialización en química sintética en química medicinal destinada a la adaptación y optimización de la ruta sintética para síntesis a escala industrial de cientos de kilogramos o más se denomina síntesis de proceso e implica un conocimiento profundo de las prácticas sintéticas aceptables en el contexto de reacciones a gran escala (termodinámica de reacciones, economía, seguridad, etc.). En esta etapa es fundamental la transición a requisitos GMP más estrictos para el abastecimiento, el manejo y la química de materiales. [ cita necesaria ]
La metodología sintética empleada en química medicinal está sujeta a limitaciones que no se aplican a la síntesis orgánica tradicional . Debido a la posibilidad de escalar el preparado, la seguridad es de suma importancia. La toxicidad potencial de los reactivos afecta la metodología. [5] [10]
Las estructuras de los productos farmacéuticos se evalúan de muchas maneras, en parte como un medio para predecir la eficacia, la estabilidad y la accesibilidad. La regla de cinco de Lipinski se centra en el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, el número de enlaces giratorios, el área de superficie y la lipofilicidad. Otros parámetros mediante los cuales los químicos medicinales evalúan o clasifican sus compuestos son: complejidad sintética, quiralidad, planicidad y recuento de anillos aromáticos.
El análisis estructural de los compuestos principales a menudo se realiza mediante métodos computacionales antes de la síntesis real del ligando. Esto se hace por varias razones, que incluyen, entre otras: consideraciones de tiempo y financieras (gastos, etc.). Una vez sintetizado el ligando de interés en el laboratorio, se realiza el análisis mediante métodos tradicionales (TLC, RMN, GC/MS y otros). [5]
La química medicinal es por naturaleza una ciencia interdisciplinaria, y sus profesionales tienen una sólida formación en química orgánica, que eventualmente debe ir acompañada de una amplia comprensión de los conceptos biológicos relacionados con los objetivos de los fármacos celulares. Los científicos que trabajan en química medicinal son principalmente científicos industriales (pero ver a continuación), que trabajan como parte de un equipo interdisciplinario que utiliza sus habilidades químicas, especialmente sus habilidades sintéticas, para usar principios químicos para diseñar agentes terapéuticos efectivos. La duración de la formación es intensa y a menudo se exige a los profesionales que obtengan una licenciatura de cuatro años seguida de un doctorado de cuatro a seis años. química Inorgánica. La mayoría de los regímenes de formación también incluyen un período de beca postdoctoral de 2 o más años después de recibir un doctorado. en química, haciendo que la duración total de la formación oscile entre 10 y 12 años de formación universitaria. Sin embargo, también existen oportunidades de empleo a nivel de maestría en la industria farmacéutica, y en eso y el doctorado. A este nivel existen más oportunidades de empleo en el mundo académico y gubernamental.
Los programas de posgrado en química medicinal se pueden encontrar en los departamentos de química medicinal tradicional o de ciencias farmacéuticas, los cuales están tradicionalmente asociados con las escuelas de farmacia, y en algunos departamentos de química. Sin embargo, la mayoría de los químicos medicinales que trabajan tienen títulos de posgrado (maestría, pero especialmente doctorado) en química orgánica, en lugar de química medicinal, [11] y la preponderancia de los puestos se encuentra en la investigación, donde necesariamente la red es más amplia. y se produce la actividad sintética más amplia.
En la investigación de terapias de moléculas pequeñas, está claramente presente un énfasis en una capacitación que proporcione una amplia experiencia sintética y un "ritmo" de operaciones de banco (por ejemplo, para personas con síntesis de productos naturales y orgánicos sintéticos puros en doctorados y posdoctorados). posiciones, ibíd.). En las áreas de especialidad de química medicinal asociadas con el diseño y síntesis de bibliotecas químicas o la ejecución de procesos químicos destinados a síntesis comerciales viables (áreas generalmente con menos oportunidades), las rutas de capacitación suelen ser mucho más variadas (por ejemplo, incluida la capacitación enfocada en física orgánica). química, síntesis relacionadas con bibliotecas, etc.).
Como tal, la mayoría de los trabajadores principiantes en química médica, especialmente en los EE. UU., no tienen capacitación formal en química medicinal, pero reciben la necesaria formación en química medicinal y farmacología después del empleo, al ingresar a su trabajo en una compañía farmacéutica, donde la empresa proporciona su particular comprensión o modelo de formación "medichem" a través de la participación activa en la síntesis práctica de proyectos terapéuticos. (Lo mismo ocurre en cierto modo con las especialidades de química medicinal computacional, pero no en el mismo grado que en las áreas sintéticas).
Bioquímica y Biología Molecular en Curlie
