La química covalente dinámica ( DCvC ) es una estrategia sintética empleada por los químicos para crear conjuntos moleculares y supramoleculares complejos a partir de bloques de construcción moleculares discretos. [1] DCvC ha permitido el acceso a conjuntos complejos como estructuras orgánicas covalentes , nudos moleculares , polímeros y macrociclos novedosos . [2] No debe confundirse con la química combinatoria dinámica , DCvC se refiere únicamente a interacciones de enlaces covalentes . Como tal, sólo abarca un subconjunto de químicas supramoleculares .
La idea subyacente es que el equilibrio rápido permite la coexistencia de una variedad de especies diferentes entre las cuales se pueden seleccionar moléculas con las propiedades químicas , farmacéuticas y biológicas deseadas . Por ejemplo, la adición de una plantilla adecuada desplazará el equilibrio hacia el componente que forma el complejo de mayor estabilidad ( efecto de plantilla termodinámica ). Una vez establecido el nuevo equilibrio, las condiciones de reacción se modifican para detener el equilibrio. Luego se extrae el aglutinante óptimo para la plantilla de la mezcla reaccional mediante los procedimientos habituales de laboratorio . La propiedad de autoensamblaje y corrección de errores que permite que DCvC sea útil en química supramolecular depende de la propiedad dinámica.
Los sistemas dinámicos son colecciones de componentes moleculares discretos que pueden ensamblarse y desmontarse de manera reversible. Los sistemas pueden incluir múltiples especies que interactúan y que dan lugar a reacciones competitivas.
En las mezclas de reacción dinámicas, existen múltiples productos en equilibrio. El ensamblaje reversible de componentes moleculares genera productos e intermedios semiestables. Las reacciones pueden proceder por vías cinéticas o termodinámicas . Las concentraciones iniciales de intermedios cinéticos son mayores que las de los productos termodinámicos porque la barrera de activación más baja (ΔG‡), en comparación con la vía termodinámica, proporciona una velocidad de formación más rápida. Una vía cinética se representa en la figura 1 como un diagrama de energía de color violeta. Con el tiempo, los intermedios se equilibran hacia el mínimo global, correspondiente a la energía libre de Gibbs general más baja (ΔG°), que se muestra en rojo en el diagrama de reacción de la figura 1. La fuerza impulsora para que los productos se reequilibren hacia los productos más estables es denominado control termodinámico. La relación de productos en cualquier estado de equilibrio está determinada por las magnitudes relativas de la energía libre de los productos. Esta relación entre población y energías relativas se denomina distribución de Maxwell-Boltzmann .
El concepto de plantilla termodinámica se demuestra en el esquema 1. Una plantilla termodinámica es un reactivo que puede estabilizar la forma de un producto sobre otros al reducir su energía libre de Gibb (ΔG°) en relación con otros productos. El ciclofano C2 se puede preparar mediante la reacción irreversible altamente diluida de un diol con clorobromometano en presencia de hidruro de sodio . Sin embargo, el dímero es parte de una serie de equilibrios entre macrociclos de poliacetal de diferente tamaño provocados por la transacetalización catalizada por ácido ( ácido tríflico ) . [4] Independientemente del material de partida, C2 , C4 o un producto de alta masa molar , el equilibrio eventualmente producirá una distribución del producto a través de muchos macrociclos y oligómeros. En este sistema es posible amplificar la presencia de C2 en la mezcla cuando el catalizador de transacetalización es triflato de plata porque el ion plata encaja ideal e irreversiblemente en la cavidad de C2 .
Las reacciones utilizadas en DCvC deben generar productos termodinámicamente estables para superar el costo entrópico del autoensamblaje. Las reacciones deben formar enlaces covalentes entre los bloques de construcción. Finalmente, todos los intermediarios posibles deben ser reversibles y, idealmente, la reacción se desarrolla en condiciones que sean tolerantes a los grupos funcionales en otras partes de la molécula.
Las reacciones que se pueden utilizar en DCvC son diversas y se pueden clasificar en dos categorías generales. Las reacciones de intercambio implican la sustitución de un compañero de reacción en una reacción intermolecular por otro con un tipo de enlace idéntico. Algunos ejemplos de esto se muestran en los esquemas 5 y 8, en reacciones de intercambio de éster y de intercambio de disulfuro. El segundo tipo, las reacciones de formación, se basan en la formación de nuevos enlaces covalentes. Algunos ejemplos incluyen reacciones de Diels-Alder y aldólicas . En algunos casos, una reacción puede pertenecer a ambas categorías. Por ejemplo, la formación de bases de Schiff se puede clasificar como la formación de nuevos enlaces covalentes entre un carbonilo y una amina primaria. Sin embargo, en presencia de dos aminas diferentes, la reacción se convierte en una reacción de intercambio donde los dos derivados de imina compiten en equilibrio.
Las reacciones de intercambio y formación se pueden dividir en tres categorías:
La formación de enlaces entre átomos de carbono forma productos muy termodinámicamente estables. Por lo tanto, a menudo requieren el uso de un catalizador para mejorar la cinética y garantizar la reversibilidad.
Las reacciones aldólicas se utilizan comúnmente en química orgánica para formar enlaces carbono a carbono. El motivo aldehído - alcohol común al producto de reacción es omnipresente en la química sintética y en los productos naturales. La reacción utiliza dos compuestos carbonílicos para generar un β-hidroxicarbonilo. La catálisis siempre es necesaria porque la barrera de activación entre los productos cinéticos y los materiales de partida hace que el proceso dinámico reversible sea demasiado lento. Los catalizadores que se han empleado con éxito incluyen sistemas basados en aldolasa enzimática y Al 2 O 3 . [5]
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Se han utilizado [4+2] cicloadiciones de un dieno y un alqueno como reacciones DCvC. Estas reacciones suelen ser reversibles a altas temperaturas. En el caso de los aductos furano - maleimida , la retrocicloadición es accesible a temperaturas tan bajas como 40 °C. [6]
La metátesis de olefinas y alquinos se refiere a una reacción de formación de enlaces carbono-carbono. En el caso de la metátesis de olefinas, el enlace se forma entre dos centros de carbono con hibridación sp 2 . En la metátesis de alquinos, se forma entre dos centros de carbono con hibridación sp. [7] La polimerización por metátesis con apertura de anillo (ROMP) se puede utilizar en polimerización y síntesis de macrociclos. [1]
Un motivo común de construcción covalente dinámica es la formación de enlaces entre un centro de carbono y un heteroátomo como el nitrógeno o el oxígeno. Debido a que el enlace formado entre el carbono y un heteroátomo es menos estable que un enlace carbono-carbono, ofrecen más reversibilidad y alcanzan el equilibrio termodinámico más rápido que los enlaces de carbono que forman reacciones covalentes dinámicas.
El intercambio de éster tiene lugar entre un éster carbonilo y un alcohol . La esterificación inversa puede tener lugar mediante hidrólisis . Este método se ha utilizado ampliamente en la síntesis de polímeros. [8]
Las reacciones de formación de enlaces entre carbono y nitrógeno son las más utilizadas en la química covalente dinámica. Se han utilizado más ampliamente en química de materiales para interruptores moleculares , estructuras orgánicas covalentes y en sistemas de autoclasificación. [1]
La formación de iminas tiene lugar entre un aldehído o cetona y una amina primaria . De manera similar, la formación de aminal tiene lugar entre un aldehído o cetona y una amina secundaria vecina. [8] Ambas reacciones se utilizan comúnmente en DCvC. [1] Si bien ambas reacciones pueden clasificarse inicialmente como reacciones de formación, en presencia de uno o más de cualquiera de los reactivos, el equilibrio dinámico entre el carbonilo y la amina se convierte en una reacción de intercambio.
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La formación de enlaces dinámicos de heteroátomos presenta reacciones útiles en la caja de herramientas de reacciones covalentes dinámicas. La condensación de ácido borónico (BAC) y el intercambio de disulfuro constituyen las dos reacciones principales en esta categoría. [1]
Los disulfuros pueden sufrir reacciones de intercambio dinámico con tioles libres . La reacción está bien documentada dentro del ámbito de DCvC y es una de las primeras reacciones que se ha demostrado que tiene propiedades dinámicas. [1] [9] La aplicación de la química del disulfuro tiene la ventaja adicional de ser un motivo biológico. Los residuos de cisteína pueden formar enlaces disulfuro en sistemas naturales. [1]
La autocondensación del ácido borónico o la condensación con dioles es una reacción covalente dinámica bien documentada. La condensación de ácido borónico tiene la característica de formar dos enlaces dinámicos con diversos sustratos. Esto resulta ventajoso a la hora de diseñar sistemas en los que se desea una alta rigidez, como jaulas tridimensionales y COF. [10]
La química covalente dinámica ha permitido el acceso a una amplia variedad de estructuras supramoleculares. Utilizando las reacciones anteriores para unir fragmentos moleculares, se han creado materiales de orden superior. Estos materiales incluyen macrociclos, COF y nudos moleculares. Las aplicaciones de estos productos se han utilizado en almacenamiento de gas, catálisis y detección biomédica, entre otros. [1]
Las reacciones covalentes dinámicas se han utilizado recientemente en química de sistemas para iniciar cascadas de señalización mediante la liberación reversible de protones. La naturaleza dinámica de las reacciones proporciona una adecuada naturaleza similar a un interruptor de "encendido y apagado" para los sistemas en cascada. [11]
Existen muchos ejemplos que demuestran la utilidad de DCvC en la síntesis de macrociclos. Este tipo de química es eficaz para la síntesis de macrociclos grandes porque el efecto de plantilla termodinámico es muy adecuado para estabilizar las estructuras de los anillos. Además, la capacidad de corrección de errores inherente al DCvC permite realizar grandes estructuras sin defectos. [12] [13]
Todos los métodos actuales de síntesis de estructura orgánica covalente (COF) utilizan DCvC. La deshidratación con ácido borónico, como lo demuestran Yaghi et al. es el tipo de reacción más común utilizado. [14] Los COF se han utilizado en almacenamiento de gas, catálisis, etc. Las posibles morfologías incluyen estructuras 3D covalentes infinitas, polímeros 2D o jaulas moleculares discretas.
DCvC se ha utilizado para fabricar moléculas con propiedades topológicas complejas. En el caso de los anillos borromeos , DCvC se utiliza para sintetizar un sistema de entrelazamiento de tres anillos. Se utilizan plantillas termodinámicas para estabilizar el crecimiento del macrociclo entrelazado.