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Proteína de unión al oxisterol

Las proteínas relacionadas con la proteína de unión a oxisterol (OSBP) ( ORP ) son una familia de proteínas de transferencia de lípidos (LTP). Concretamente, constituyen una familia de proteínas de unión y transferencia de esteroles y fosfoinosítidos en eucariotas [2] que se conservan desde la levadura hasta los humanos. Son proteínas de unión a lípidos implicadas en muchos procesos celulares relacionados con el oxisterol , incluyendo la señalización, el tráfico vesicular, el metabolismo lipídico y el transporte de esteroles no vesiculares.

En las células de levadura , algunas ORP podrían funcionar como transportadores de esteroles o lípidos, aunque las cepas de levadura que carecen de ORP no tienen defectos significativos en el transporte de esteroles entre el retículo endoplasmático y la membrana plasmática. [3] Aunque se propone que la transferencia de esteroles ocurre en regiones donde las membranas de los orgánulos están estrechamente yuxtapuestas, la interrupción de los sitios de contacto entre el retículo endoplasmático y la membrana plasmática no tiene efectos importantes en la transferencia de esteroles, aunque se altera la homeostasis de los fosfolípidos. [4] Varias ORP se confinan en los sitios de contacto de membrana (MCS), donde el retículo endoplasmático (ER) se yuxtapone con otras membranas limitantes de orgánulos. Las ORP de levadura también participan en el tráfico vesicular, en el que afectan la biogénesis de vesículas de Golgi dependiente de Sec14 [5] y, más tarde en la exocitosis post-Golgi, afectan la fijación de vesículas dependiente del complejo de exocistos a la membrana plasmática. [6] En las células de mamíferos , algunas ORP funcionan como sensores de esteroles que regulan el ensamblaje de complejos proteicos en respuesta a cambios en los niveles de colesterol. [7] Por ese medio, las ORP probablemente afectan las composiciones lipídicas de la membrana de los orgánulos, con impactos en la señalización y el transporte de vesículas, pero también en el metabolismo lipídico celular. [8]

El oxisterol es un metabolito del colesterol que se puede producir mediante procesos enzimáticos o radicales. Los oxisterol, que son los productos de 27 carbonos de la oxidación del colesterol por mecanismos tanto enzimáticos como no enzimáticos, constituyen una gran familia de lípidos que participan en una plétora de procesos fisiológicos. Los estudios que identifican los objetivos celulares específicos del oxisterol indican que varios oxisterol pueden ser reguladores del metabolismo lipídico celular a través del control de la transcripción genética. Además, se ha demostrado que participan en otros procesos como las funciones de regulación inmunitaria y la homeostasis cerebral . [9] [10]

Estructura

Organización del dominio de las proteínas relacionadas con la proteína de unión al oxisterol (OSBP) de humanos.

Todas las proteínas relacionadas con el oxisterol (ORP) contienen un dominio de unión a lípidos (ORD) central, que tiene una secuencia de aminoácidos característica, EQVSHHPP. Las ORP más estudiadas son las humanas y las de levadura, y la única ORP-OSBP cuya estructura se conoce completamente es la Kes1p, también llamada Osh4p, una de levadura. Se encuentran seis dominios proteicos y tipos de motivos estructurales diferentes en las ORP-OSBP. [11]

Organización del dominio de las proteínas relacionadas con la proteína de unión a oxisterol (OSBP) (ORP) de S. cerevisiae.
Leyenda de la estructura de dominio de OSBP-ORP

Motivo FFAT

Se trata de dos fenilalaninas en un tracto ácido. Se une a través del retículo endoplasmático a muchas proteínas implicadas en el metabolismo de los lípidos. Se encuentra en la mayoría de las ORP de los mamíferos y en aproximadamente el 40% de las ORP de las levaduras.

Motivo anquirin

Se piensa que participa en las interacciones proteína-proteína, pero no se sabe con certeza. En algunas proteínas, también contribuye a la localización de cada proteína en un sitio de contacto con la membrana (zona de contacto cercano entre el retículo endoplasmático y un segundo orgánulo).

Dominio transmembrana

Está presente únicamente en algunas proteínas humanas. Es una región hidrofóbica que fija la proteína a la membrana celular.

Dominio PH (homología de pleckstrina)

Se une a los fosfoinosítidos, generalmente sólo a los de baja afinidad y a otros ligandos. También reconoce orgánulos enriquecidos en PIP.

Dominio GOLD (dinámica de Golgi)

Además del motivo anquirina, probablemente media interacciones entre proteínas. Se encuentra únicamente en una proteína de levadura y no se encuentra en ninguna proteína ORP humana.

ORD (dominio relacionado con OSBP)

Contiene la secuencia EQVSHHPP. Tiene un bolsillo hidrofóbico que se une a un esterol y también contiene múltiples superficies de unión a la membrana que permiten que la proteína tenga la capacidad de provocar la agregación de liposomas.

Funciones principales

Movimiento de lípidos entre membranas celulares.

Como parte de la familia de proteínas de transferencia de lípidos (LTP), las ORP tienen funciones diferentes y variadas. Estas funciones incluyen la señalización, el tráfico vesicular , el metabolismo de los lípidos y el transporte no vesicular de esteroles. [12] Las ORP se han estudiado en muchas células de organismos como las células humanas o la levadura. En la levadura, donde las membranas de los orgánulos están estrechamente yuxtapuestas, se ha propuesto que las ORP funcionen como transportadores de esteroles, aunque solo unas pocas ORP realmente se unen a los esteroles y, en conjunto, las ORP de la levadura son prescindibles para la transferencia de esteroles in vivo. También forman parte del tráfico vesicular de Golgi a la membrana plasmática, pero su papel aún no está claro. En los mamíferos, las ORP participan como sensores de esteroles. Estos sensores regulan el ensamblaje de complejos proteicos cuando fluctúan los niveles de colesterol. [13]

Los OSBP-ORP ayudan a establecer la membrana cuando ocurren cambios transitorios en la distribución de lípidos.
Podrían funcionar como sensores de lípidos que alteran sus interacciones con otras proteínas en respuesta a la unión o liberación de ligandos lipídicos.
Las ORP podrían regular el acceso de otras proteínas de unión a lípidos a la membrana presentando un lípido a una segunda proteína de unión a lípidos.
Las ORP podrían regular el acceso de otras proteínas de unión a lípidos a la membrana al impedir que la proteína de unión a lípidos acceda a un lípido en la membrana.

Utilizan los siguientes mecanismos:

1 -Podrían extraer y transportar lípidos de una membrana a otra, probablemente en el sitio de contacto de la membrana .

Los 2- ORP ayudan a establecer la membrana cuando se producen cambios transitorios en la distribución de los lípidos. Añaden o eliminan lípidos en diferentes regiones de la membrana. La exclusión de ciertos lípidos en regiones particulares impulsa procesos como la unión a la membrana o la señalización.

3 -Funcionan como sensores lipídicos alterando las interacciones con otras proteínas mediante la unión o liberación de ligandos lipídicos. Ocurre principalmente en los sitios de contacto de los orgánulos finales.

4 - El acceso de otras proteínas de unión a lípidos a la membrana está regulado por las ORP de dos maneras. Una de ellas es presentando un lípido a una segunda proteína de unión a lípidos. (5) Otra forma es impedir que la proteína de unión a lípidos acceda a un lípido en la membrana. Estos dos mecanismos no son mutuamente excluyentes, por lo que las ORP podrían utilizar ambos.

Proteínas humanas OSBP-ORP

En los seres humanos hay 12 genes ORP y el empalme genera 16 productos proteicos diferentes. [14] [15] [16]

Proteínas de levadura OSBP-ORP

En la levadura ( Saccharomyces cerevisiæ ) podemos encontrar 7 genes ORP llamados OSH1-7, pero también tienen algunos nombres adicionales. [30] [31]

Papel en la enfermedad

Se ha descubierto que algunos oxiesteroles contribuyen a la inflamación y al daño oxidativo, así como a la muerte celular, en la aparición y especialmente en el desarrollo de algunas de las enfermedades crónicas más importantes , como la aterosclerosis , las enfermedades neurodegenerativas , las enfermedades inflamatorias del intestino , la degeneración macular relacionada con la edad y otras afecciones patológicas relacionadas con la absorción del colesterol . [39]

Además, un estudio reciente sugiere un método de detección y diagnóstico de la enfermedad de Niemann-Pick C mediante la detección de oxisterol plasmático, que resulta ser una estrategia menos invasiva, más sensible y específica y más económica que la práctica actual. [40]

Referencias

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  6. ^ Alfaro, G (2011). "La proteína transportadora de esteroles Kes1/Osh4p es un regulador de la exocitosis polarizada". Traffic . 12 (11): 1521–36. doi : 10.1111/j.1600-0854.2011.01265.x . PMID  21819498.
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